Η αμερικανική FDA εγκρίνει την Amgen Lumakras: Η πρώτη στοχευμένη θεραπεία KRAS στον κόσμο

Η Amgen (AMGEN) ανακοίνωσε πρόσφατα ότι η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε το στοχευμένο αντικαρκινικό φάρμακο Lumakras (sotorasib, AMG 510), το οποίο είναι αναστολέας KRASG12C για τη θεραπεία τουλάχιστον ενός που έχει λάβει προηγουμένως συστηματική θεραπεία και Η εγκεκριμένη από την FDA μέθοδο δοκιμής επιβεβαίωσε την παρουσία μεταλλάξεων KRAS G12C, τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) σε ενήλικες ασθενείς. Η Lumakras λαμβάνει ταχεία έγκριση με βάση τα δεδομένα του συνολικού ποσοστού απόκρισης (ORR) και της διάρκειας απόκρισης (DoR) και η συνεχής έγκριση για αυτήν την ένδειξη θα εξαρτηθεί από την επαλήθευση και την περιγραφή των κλινικών οφελών σε επιβεβαιωτικές κλινικές δοκιμές.

Αξίζει να σημειωθεί ότι το Lumakras είναι η πρώτη στοχευμένη θεραπεία KRAS που εγκρίθηκε μετά από σχεδόν 40 χρόνια έρευνας. Είναι ο πρώτος και μοναδικός στόχος εγκεκριμένος για τη θεραπεία τοπικά προχωρημένων ή μεταστατικών ασθενών NSCLC με μεταλλάξεις KRAS G12C. Στη θεραπεία. Υπάρχουν 2,2 εκατομμύρια πρόσφατα διαγνωσμένα κρούσματα καρκίνου του πνεύμονα παγκοσμίως κάθε χρόνο και το NSCLC αντιπροσωπεύει περίπου 84%. Οι μεταλλάξεις KRAS αντιπροσωπεύουν περίπου το 25% των μεταλλάξεων NSCLC. Ανάμεσά τους, το KRAS G12C είναι μία από τις πιο κοινές μεταλλάξεις οδηγού στο NSCLC και έχει πλέον γίνει «GG» «φάρμακο &». στόχος. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, περίπου το 13% των ασθενών με πλακώδη NSCLC φέρουν τη μετάλλαξη KRAS G12C.

Το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό του Lumakras είναι το sotorasib, το οποίο είναι ο πρώτος αναστολέας KRAS G12C που εισήλθε στην κλινική ανάπτυξη. Στις αρχές Δεκεμβρίου 2020, η αμερικανική FDA χορήγησε την πιστοποίηση Breakthrough Drug Qualification (BTD) και το Real-Time Oncology Review Qualification (RTOR). Στα τέλη Ιανουαρίου 2021, η sotorasib απονεμήθηκε το τίτλο Breakthrough Therapy Drug από το Κέντρο Αξιολόγησης Φαρμάκων (CDE) της Εθνικής Διοίκησης Ιατρικών Προϊόντων (NMPA) της Κίνας. Είναι η πρώτη φορά που η Amgen υπέβαλε ένα «GG]« πρωτοποριακό φάρμακο θεραπείας&». αίτηση πιστοποίησης στην Κίνα και είναι επίσης το πρώτο&«πρωτοποριακό φάρμακο θεραπείας &». αίτηση πιστοποίησης, καθώς έφτασε σε στρατηγική συνεργασία με την BeiGene.

Ενώ εγκρίνει το Lumakras, η FDA ενέκρινε επίσης δύο συνοδευτικά διαγνωστικά προϊόντα QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR kit (QIAGEN GmbH) και Guardant360 CDx (Guardant Health). Τα προϊόντα της QIAGEN GmbH&# 39 ανιχνεύουν ιστούς όγκων και τα προϊόντα Guardant Health&# 39 χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση δειγμάτων πλάσματος για να προσδιοριστεί εάν το Lumakras είναι κατάλληλο για θεραπεία ασθενών. Εάν η μετάλλαξη δεν ανιχνευθεί στο δείγμα πλάσματος, ο όγκος του ασθενούς&θα πρέπει να ελεγχθεί.

Ο David M. Reese, Εκτελεστικός Αντιπρόεδρος της Έρευνας και Ανάπτυξης στην Amgen, δήλωσε: «Η έγκριση της FDA για το Lumakras είναι μια σημαντική στιγμή για μη μικροκυτταρικούς ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα με μεταλλάξεις KRAS G12C. Μια στοχευμένη θεραπεία για μεταλλάξεις που ήταν δύσκολο να προβλεφθεί προηγουμένως. Το KRAS προκαλεί ερευνητές καρκίνου για περισσότερα από 40 χρόνια, και πολλοί άνθρωποι το θεωρούν ότι είναι &;" Για επιστήμονες Amgen και ερευνητές κλινικών δοκιμών Το αναπτυξιακό έργο Lumakras είναι ένας αγώνας ενάντια στον καρκίνο. Από τον πρώτο ασθενή που πήρε το φάρμακο έως την τρέχουσα κανονιστική έγκριση των ΗΠΑ, έφεραν με επιτυχία αυτό το νέο φάρμακο σε ασθενείς σε λιγότερο από 3 χρόνια."

Ο κύριος ερευνητής Bob T.Li του Κέντρου Καρκίνου Memorial Sloan Kettering δήλωσε:&«Το Lumakras αντιπροσωπεύει μια σημαντική ανακάλυψη στην ογκολογία και θα αλλάξει το μοντέλο θεραπείας των ασθενών με NSCLC θετικούς στη μετάλλαξη KRAS G12C. Η πρόγνωση των ασθενών με NSCLC που έχουν προχωρήσει μετά τη θεραπεία πρώτης γραμμής Κακή, με περιορισμένες διαθέσιμες επιλογές θεραπείας. Το Lumakras είναι η πρώτη στοχευμένη θεραπεία KRAS που εγκρίθηκε μετά από σχεδόν 40 χρόνια έρευνας και θα προσφέρει σε αυτούς τους ασθενείς μια νέα επιλογή."

Αυτή η έγκριση βασίζεται στα θετικά αποτελέσματα της ομάδας των ασθενών με προχωρημένο NSCLC στη μελέτη Phase II CodeBreaK 100. Αυτή η μελέτη είναι η μεγαλύτερη κλινική δοκιμή που πραγματοποιήθηκε ποτέ σε έναν πληθυσμό ασθενών που έπαιρνε KRAS G12C. Δεδομένα από μια ομάδα 124 ασθενών με NSCLC θετικά στη μετάλλαξη KRAS G12C που έχουν υποβληθεί σε ανοσοθεραπεία ή / και εξέλιξη χημειοθεραπείας δείχνουν ότι το Lumakras έχει καλή αποτελεσματικότητα και ανεκτικότητα.

Σε αυτήν την ομάδα, το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (ORR, το ποσοστό των ασθενών με μείωση μεγέθους όγκου ≥ 30%) από του στόματος 960 mg Lumakras μία φορά την ημέρα ήταν 36% (95% CI: 28-45), 81% (95% CI : 73- 87) των ασθενών πέτυχαν έλεγχο της νόσου (το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν πλήρη ύφεση, μερική ύφεση και σταθερή ασθένεια για περισσότερο από 3 μήνες). Η μέση διάρκεια της απόκρισης (DoR) ήταν 10 μήνες. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥20%) ήταν διάρροια, μυοσκελετικός πόνος, ναυτία, κόπωση, ηπατική τοξικότητα και βήχας. Εννέα τοις εκατό των ασθενών εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μόνιμη διακοπή του φαρμάκου.

Η προηγουμένως αναφερθείσα διερευνητική ανάλυση έδειξε επίσης ότι ο Lumakras' Παρατηρήθηκε ενθαρρυντική ανταπόκριση όγκου σε μια σειρά υποομάδων βιοδεικτών, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με αρνητικά ή χαμηλά επίπεδα έκφρασης PD-L1 και ασθενών με μεταλλάξεις STK11. Αυτή η συν-μετάλλαξη σχετίζεται με την κακή πρόγνωση των ασθενών με NSCLC που λαμβάνουν αναστολείς σημείου ελέγχου και χημειοθεραπεία.

Επί του παρόντος, η Amgen διεξάγει μια παγκόσμια τυχαιοποιημένη, θετικά ελεγχόμενη μελέτη Φάσης 3 (CodeBreaK 200) για να συγκρίνει το Lumakras με τη χημειοθεραπεία ντοσεταξέλης σε ασθενείς με μεταλλαγμένο KRAS G12C NSCLC.

χημική δομή sotorasib (AMG510)

Το KRAS G12C είναι η πιο κοινή μετάλλαξη KRAS στο NSCLC. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, περίπου το 13% των ασθενών με αδενοκαρκίνωμα NSCLC έχουν μεταλλάξεις KRAS G12C και περίπου 25.000 νέοι ασθενείς διαγιγνώσκονται ως NSCLC με μεταλλάξεις KRAS G12C κάθε χρόνο. Για ασθενείς με μεταλλαγμένο KRAS G12C NSCLC που έχουν αποτύχει στη θεραπεία πρώτης γραμμής, οι επιλογές θεραπείας είναι πολύ περιορισμένες και υπάρχουν πολύ υψηλές ιατρικές ανάγκες. Για ασθενείς με μεταλλαγμένο NSCLC KRAS G12C δεύτερης γραμμής, το τρέχον αποτέλεσμα θεραπείας δεν είναι ιδανικό, το ποσοστό ύφεσης είναι 9-18% και η μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) είναι μόνο περίπου 4 μήνες.

Το KRAS είναι ένα από τα πρώτα ογκογόνα που ανακαλύφθηκαν. Οι μεταλλάξεις του υπάρχουν σε περίπου το ένα τέταρτο των ανθρώπινων όγκων. Είναι ένας από τους πιο σαφείς στόχους στον τομέα της ανάπτυξης ογκολογικών ναρκωτικών. Δυστυχώς, παρά τις πολλά υποσχόμενες προοπτικές, το KRAS ήταν σχεδόν αδύνατο να κατακτήσει εδώ και πολύ καιρό. Αυτό συμβαίνει επειδή η πρωτεΐνη είναι μια χαρακτηριστική, σχεδόν σφαιρική δομή χωρίς προφανείς θέσεις σύνδεσης, και είναι δύσκολο να συντεθεί μια στοχευμένη θέση σύνδεσης. Και αναστέλλει τη δραστική ένωση. Αυτό καθιστά επίσης το KRAS συνώνυμο για το&«ανίκανο για ναρκωτικά &». στόχος στον τομέα της ογκολογικής έρευνας και ανάπτυξης ναρκωτικών.

Το Sotorasib (AMG 510) είναι ένας από τους πρώτους αναστολείς μικρών μορίων που στοχεύουν με επιτυχία το KRAS και εισήλθαν στην κλινική ανάπτυξη του ανθρώπου. Μπορεί να στοχεύσει την πρωτεΐνη KRAS που φέρει τη μετάλλαξη G12C. Το Sotorasib αναστέλλει συγκεκριμένα και ανεπανόρθωτα τη δραστικότητά του υπέρ του πολλαπλασιασμού κλειδώνοντας την μεταλλαγμένη πρωτεΐνη KRAS της G12C σε μη δεσμευμένη κατάσταση σύνδεσης του ΑΕΠ.

Αναπτύσσοντας το sotorasib, η Amgen ανέλαβε μια από τις πιο σοβαρές προκλήσεις στην έρευνα για τον καρκίνο τα τελευταία 40 χρόνια. Το Sotorasib είναι ο πρώτος αναστολέας KRASG12C που εισήλθε στην κλινική. Επί του παρόντος, το CodeBreaK, το πιο εκτεταμένο κλινικό έργο, διερευνάται σε 10 συνδυασμούς φαρμάκων σε 4 ηπείρους σε όλο τον κόσμο. Σε μόλις πάνω από 2 χρόνια, το έργο CodeBreaK έχει επίσης δημιουργήσει το πιο σε βάθος σύνολο κλινικών δεδομένων και πραγματοποίησε έρευνα σε περισσότερους από 800 ασθενείς με 13 τύπους όγκων.