Το Gavreto (pralsetinib) έχει ισχυρή και μακροχρόνια αποτελεσματικότητα στον καρκίνο του πνεύμονα RET Fusion και σε άλλους συμπαγείς όγκους και έχει κυκλοφορήσει στην Κίνα!

Ο συνεργάτης της CStone Pharmaceuticals Blueprint Medicines ανακοίνωσε πρόσφατα ενημερωμένα δεδομένα από τη δοκιμή φάσης 1/2 ARROW του στοχευμένου αντικαρκινικού φαρμάκου Gavreto(πραλσιτινίμπη). Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το Gavreto έχει διαρκή κλινικά οφέλη σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) και σε άλλους προχωρημένους συμπαγείς όγκους που είναι θετικοί για τη μεταστατική σύντηξη RET.

Το Gavreto έχει δείξει διαρκές κλινικό όφελος τόσο σε ασθενείς με θετική σύντηξη RET σε ασθενείς με NSCLC που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία (αφελής, αφελής) όσο και προηγουμένως (έμπειροι, θεραπευμένοι): Το ORR είναι 79% για τους ασθενείς που δεν έχουν υποβληθεί σε θεραπεία και το 79% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία Η ORR είναι 62 %. Αξίζει ιδιαίτερα να αναφερθεί ότι η δοκιμή επέκτεινε τα κριτήρια εγγραφής των ασθενών κατά τη διάρκεια της περιόδου μελέτης για να συμπεριλάβει ασθενείς που πληρούν ταυτόχρονα το πρότυπο χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής. Μετά την επέκταση των κριτηρίων εγγραφής, επιτεύχθηκε το ORR των νεοαγγεγραμμένων ασθενών. 88%.

Επιπλέον, το Gavreto έχει επίσης δείξει κλινική δραστηριότητα σε μια ποικιλία τύπων όγκων θετικών στη σύντηξη RET εκτός από τον NSCLC και τον καρκίνο του θυρεοειδούς (ORR=53%, η διάμεση DOR είναι 19,0 μήνες) και η ασφάλειά του είναι συνεπής με την προηγούμενη αναφορά. Αυτά τα δεδομένα θα ανακοινωθούν στην ετήσια συνάντηση της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας του 2021 (ASCO) που θα πραγματοποιηθεί στις αρχές Ιουνίου του τρέχοντος έτους.

Ο Δρ. Giuseppe Curigliano, επικεφαλής του τμήματος πρώιμης ανάπτυξης ναρκωτικών του Ευρωπαϊκού Ινστιτούτου Ογκολογίας και αναπληρωτής καθηγητής ιατρικής ογκολογίας στο Πανεπιστήμιο του Μιλάνου, δήλωσε: Τα χρυσά δεδομένα του Gavreto&δείχνουν ότι το φάρμακο είναι η θεραπεία πρώτης γραμμής. Ο μετασχηματιστικός αντίκτυπος των στοχοθετημένων RET αλλάζει στο περιβάλλον. Μεταξύ των ασθενών με μεταστατικό NSCLC που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία (αφελής), τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά και πολλοί ασθενείς συνεχίζουν να υποχωρούν. Αυτά τα δεδομένα υπογραμμίζουν την ταυτοποίηση πριν από την έναρξη της θεραπείας Η σημασία της RET αλλάζει έτσι ώστε περισσότεροι ασθενείς να έχουν την ευκαιρία να επωφεληθούν από αυτήν τη στοχευμένη θεραπεία."

Ο επικεφαλής ιατρικός σύμβουλος της Blueprint Medicines, Becker Hewes, MD, δήλωσε:&«Τα πιο πρόσφατα δεδομένα σχετικά με το μεταστατικό RET-Fusion-Fusion θετικό NSCLC υπογραμμίζουν πώς το Gavreto αλλάζει το επίπεδο φροντίδας, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας πρώτης γραμμής. Τα αποτελέσματα σε νέους ασθενείς με θετική σύντηξη RET NSCLC αντικατοπτρίζουν την έκπληξη του Gavreto. Τα πειστικά κλινικά χαρακτηριστικά, το υψηλό ποσοστό ύφεσης και η διαρκής ύφεση αυξάνονται με την πάροδο του χρόνου. Σε άλλους καρκίνους με τροποποίηση της RET, οι βλάβες-στόχοι μειώνονται σε διαφορετικούς τύπους όγκων και οι περισσότεροι ασθενείς ανταποκρίνονται στη θεραπεία. Με βάση τη μετάσταση Ανυπομονούμε να συνεργαστούμε με τον συνεργάτη μας Roche σχετικά με τα πλεονεκτήματα των στερεών όγκων με θετική σύντηξη RET και επικοινωνώντας με το FDA των ΗΠΑ."

Η μοριακή δομή τουπραλσιτινίμπη(πηγή εικόνας: aobious.com)

Το Pralsetinib είναι ένας από του στόματος, ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας RET που αναπτύχθηκε από την Blueprint Medicines, συνεργάτη της CStone Pharmaceuticals. Τον Ιούνιο του 2018, η CStone Pharmaceuticals και το Blueprint Medicines κατέληξαν σε συμφωνία αποκλειστικής συνεργασίας και αδειοδότησης για να αποκτήσουν τα αποκλειστικά δικαιώματα ανάπτυξης και εμπορευματοποίησης της πλατινίμπης στην Ευρύτερη Κίνα, συμπεριλαμβανομένων της ηπειρωτικής Κίνας, του Χονγκ Κονγκ, του Μακάο και της Ταϊβάν.

Τον Ιούλιο του 2020, η Roche και η Blueprint Medicines υπέγραψαν μια συμφωνία αδειοδότησης και συνεργασίας, αποκτώντας τα αποκλειστικά δικαιώματα για την ανάπτυξη και εμπορευματοποίηση του αναστολέα RET από το στόμα pratinib εκτός των Ηνωμένων Πολιτειών (εξαιρουμένης της Greater China). Στις Ηνωμένες Πολιτείες, η Genentech, θυγατρική της Roche, απέκτησε τα κοινά δικαιώματα εμπορευματοποίησης της πλατινίμπης και μοιράστηκε τα ίδια κέρδη.

Η αγγλική εμπορική ονομασία Pralsetinib&είναι Gavreto. Ήταν ο πρώτος που έλαβε έγκριση FDA για τη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα τον Σεπτέμβριο του 2020 και εγκρίθηκε από το FDA για τη θεραπεία του καρκίνου του θυρεοειδούς τον Δεκέμβριο του 2020. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το φάρμακο είναι κατάλληλο για τη θεραπεία: ( 1) ενήλικες ασθενείς με μεταστατικό RET θετικό σύντηξης μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που επιβεβαιώθηκε με εγκεκριμένες από την FDA μεθόδους δοκιμών. (2) προχωρημένους ή μεταστατικούς RET ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω που χρειάζονται συστηματική θεραπεία Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς με μεταλλαγμένο μυελικό καρκίνο του θυρεοειδούς. (3) Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό RET θετικό σε σύντηξη καρκίνο του θυρεοειδούς που απαιτούν συστηματική θεραπεία και είναι ανθεκτικοί στο ραδιοϊώδιο (εάν υπάρχει).

Στην Κίνα, το Gavreto είναι ο πρώτος εκλεκτικός αναστολέας RET που έχει εγκριθεί. Τον Μάρτιο του τρέχοντος έτους, η Εθνική Διοίκηση Ιατρικών Προϊόντων (NMPA) ενέκρινε την πραλσιτινίμπη να διατίθεται στο εμπόριο με την εμπορική ονομασία Gavreto για τοπικά προχωρημένους ή μεταστατικούς μη αντιδραστικούς ασθενείς με θετική σύντηξη γονιδίου RET που έχουν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία που περιέχει πλατίνα. Θεραπεία ενηλίκων ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα μικρών κυττάρων (NSCLC).

Τον Απρίλιο του τρέχοντος έτους, η αίτηση για εκτεταμένη ένδειξη της πραλσετινίμπης έγινε δεκτή από το NMPA και συμπεριλήφθηκε στην επανεξέταση προτεραιότητας. Οι εκτεταμένες ενδείξεις περιλαμβάνουν: (1) Καθυστερημένη ή μεταστατική αναδιάταξη επιμόλυνσης (RET) που απαιτεί συστηματική θεραπεία. ) Μετάλλαξη γονιδίου μυελικού καρκίνου θυρεοειδούς (MTC). (2) Προηγμένος ή μεταστατικός καρκίνος του θυρεοειδούς με θετική σύντηξη RET (TC) που απαιτεί συστηματική θεραπεία και ανθεκτικός στο ραδιενεργό ιώδιο (εάν το ραδιενεργό ιώδιο είναι κατάλληλο).

Δεδομένα Gavreto-NSCLC

Τα δεδομένα που κυκλοφόρησαν στην ετήσια συνάντηση ASCO περιελάμβαναν τον υποτιθέμενο σε ύφεση πληθυσμό, συμπεριλαμβανομένων 216 ασθενών με θετική σύντηξη RET NSCLC και 19 άλλων ασθενών με συμπαγή όγκο θετικών σε RET σύντηξη που έλαβαν την αρχική δόση 400 mg μία φορά την ημέρα Gavreto.

NSCLC θετικό για σύντηξη RET: Με διάμεση παρακολούθηση 17,1 μηνών, το Gavreto έδειξε μακροχρόνια κλινικά οφέλη σε ασθενείς με θετικό RET σύντηξης NSCLC που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία (αφελής, αρχική θεραπεία) και είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία (έμπειρη) . Μεταξύ 68 νεοαποκτηθέντων ασθενών, το συνολικό ποσοστό απόκρισης (ORR) ήταν 79% (95CI: 68%, 88%), το πλήρες ποσοστό απόκρισης (CR) ήταν 6%, το ποσοστό πλήρους παλινδρόμησης όγκου στόχου ήταν 10% και η μερική το ποσοστό απόκρισης (PR) είναι 74%. Η μέση διάρκεια απόκρισης (DOR) δεν έχει επιτευχθεί (95% CI: 9,0 μήνες, δεν έχει επιτευχθεί).

Για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, το αρχικό ερευνητικό πρωτόκολλο περιορίζεται σε ασθενείς που έχουν διαπιστώσει ότι ο ερευνητής δεν πληροί το πρότυπο πρώτης γραμμής περίθαλψης για χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, η οποία μπορεί να οφείλεται σε ηλικία, συννοσηρότητα ή άλλους κακούς προγνωστικούς παράγοντες. Αυτός ο περιορισμός πιστοποίησης καταργήθηκε τον Ιούλιο του 2019 και ο στόχος είναι να συμπεριληφθούν άτομα που αντικατοπτρίζουν καλύτερα τις πρακτικές του πραγματικού κόσμου. Μια διερευνητική ανάλυση των νεοαποκτηθέντων ασθενών (n=25) που εγγράφηκαν μετά την επέκταση των κριτηρίων εγγραφής έδειξε ότι η ORR ήταν 88% (95% CI: 69%, 98%), όλοι οι οποίοι ήταν PR.

Μεταξύ των 126 ασθενών που είχαν λάβει χημειοθεραπεία πλατίνας, το ORR ήταν 62% (95% CI: 53%, 70%), το CR ήταν 4%, το ποσοστό παλινδρόμησης του στόχου ήταν 12%, το PR ήταν 58% και Το DOR ήταν μέτριο Το ποσοστό ήταν 22,3 μήνες (95% CI: 15,1 μήνες, δεν επιτεύχθηκε).

Άλλοι συμπαγείς όγκοι θετικοί στη σύντηξη RET: Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 12,1 μήνες. Μεταξύ των ασθενών που είχαν λάβει προηγουμένως πολλαπλές θεραπείες (σε μεγάλο βαθμό προκατεργασμένες), το Gavreto εμφάνισε κλινική δραστηριότητα σε μια ποικιλία άλλων τύπων όγκων που οδηγούνται από RET. Μεταξύ των 19 ασθενών με RET θετικούς σε σύντηξη συμπαγείς όγκους εκτός από NSCLC και καρκίνο του θυρεοειδούς, το ORR ήταν 53% (95% CI: 29%, 76%) και η διάμεση DOR ήταν 19,0 μήνες (95% CI: 5,5 μήνες, καμία εκτίμηση).

Σε ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος, χολαγγειοκαρκίνωμα, καρκίνο του παχέος εντέρου, καρκίνο του πνεύμονα (εκτός από το NSCLC), καρκίνωμα μεσεγχυματικών κυττάρων, καρκίνο σιελογόνων αγωγών, καρκίνο του ιδρώτα και τον θυμικό καρκίνο, καθώς και σε ασθενείς με μη αναγνωρισμένους πρωτογενείς καρκίνους, παρατηρήθηκε μείωση του μεγέθους του όγκου. Μεταξύ των 3 περιπτώσεων καρκίνου του παγκρέατος, υπήρχαν 1 περιπτώσεις CR και 2 περιπτώσεις PR.

Δεδομένα ασφαλείας: Από την ημερομηνία λήξης των δεδομένων της 6ης Νοεμβρίου 2020, συνολικά 471 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη και έλαβαν την αρχική δόση Gavreto 400 mg μία φορά την ημέρα. Σε όλους τους τύπους όγκων, το Gavreto ήταν καλά ανεκτό και δεν παρατηρήθηκαν νέα σήματα ασφαλείας. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία (TRAE, ≥20%) που αναφέρθηκαν από τους ερευνητές ήταν ουδετεροπενία, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST), αναιμία, μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων και αυξημένη αμινοτρανσφεράση αλανίνης (ALT) Υψηλή, υψηλή αρτηριακή πίεση, δυσκοιλιότητα και κόπωση. Συνολικά, το 6% των ασθενών σταμάτησαν να παίρνουν το Gavreto λόγω του TRAE.