Μια νέα κατηγορία υπογλυκαιμικών φαρμάκων imeglimin: ο μοναδικός μηχανισμός δίνει απεριόριστο δυναμικό, θα ξεκινήσει το 2021

Η Poxel SA είναι μια βιοφαρμακευτική εταιρεία που εδρεύει στη Λυών της Γαλλίας, αφιερωμένη στην ανάπτυξη καινοτόμων θεραπειών για τη θεραπεία μεταβολικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένου του διαβήτη τύπου 2 και της μη αλκοολούχης στεατοπαπατίτιδας (NASH). Πρόσφατα, η εταιρεία ανακοίνωσε τα αποτελέσματα των δύο μελετών φάσης 3 (TIMES 2, TIMES 3) του νέου από του στόματος υπογλυκαιμικού φαρμάκου imeglimin στη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 στην 56η Ετήσια Συνάντηση της Ευρωπαϊκής Ένωσης για τη Μελέτη του Διαβήτη (EASD). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η imeglimin έφτασε στα βασικά τελικά σημεία και τους στόχους και έδειξε καλή ασφάλεια και ανεκτικότητα.

Το Imeglimin είναι ένα φάρμακο πρώτης κατηγορίας με έναν νέο μηχανισμό δράσης (MOA) που στοχεύει στα μιτοχονδριακά βιοενέργειες, τα οποία μπορούν να βελτιώσουν τις διαταραχές έκκρισης ινσουλίνης και την ευαισθησία στην ινσουλίνη, και οι δύο είναι βασικοί παράγοντες που οδηγούν στον διαβήτη τύπου 2. Το Imeglimin έχει έναν μοναδικό διπλό μηχανισμό δράσης και έχει τη δυνατότητα να θεραπεύει τον διαβήτη τύπου 2 σε όλα τα στάδια του τρέχοντος μοντέλου θεραπείας. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία ή ως συμπλήρωμα άλλων υπογλυκαιμικών θεραπειών.

Τον Αύγουστο του τρέχοντος έτους, ο συνεργάτης της Poxel&# 39, Sumitomo Dainippon Pharma (Sumitomo Dainippon Pharma) υπέβαλε μια νέα εφαρμογή φαρμάκων imeglimin (NDA) στην Ιαπωνία, η οποία αναμένεται να εγκριθεί για εμπορία το 2021. Η εφαρμογή βασίζεται σε δεδομένα από το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης Φάσης III TIMES. Το έργο περιλαμβάνει 3 βασικές μελέτες φάσης III (TIMES1, TIMES2, TIMES3), στις οποίες συμμετείχαν περισσότεροι από 1.100 ασθενείς στην Ιαπωνία. Σε αυτές τις μελέτες, η δόση της imeglimin είναι 1000 mg, από του στόματος δύο φορές την ημέρα. Τα αποτελέσματα της μελέτης επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και την ανεκτικότητα της imeglimin ως μονοθεραπείας, σε συνδυασμό με τα στοματικά υπογλυκαιμικά φάρμακα από το στόμα ή παρασκευάσματα ινσουλίνης, για τη θεραπεία ιαπωνικών ασθενών με διαβήτη τύπου 2.

χημική δομή imeglimin (πηγή εικόνας: Wikipedia)

--— Μελέτη ΤΙΜΕΣ 2: Πρόκειται για μια μελέτη φάσης 3, ανοιχτής ετικέτας, παράλληλης ομάδας 52 εβδομάδων, στην οποία συμμετείχαν 714 Ιάπωνες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 για την αξιολόγηση της μακροπρόθεσμης ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της ιμιγλιμίνης. Σε αυτήν τη μελέτη, η ιμιγλιμίνη χορηγήθηκε από το στόμα (1000 mg, δύο φορές την ημέρα) ως απλός παράγοντας ή σε συνδυασμό με υπάρχοντα υπογλυκαιμικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένου ενός αναστολέα DPP-4, ενός αναστολέα SGLT2 και ενός φαρμάκου A διγουανίδης, ενός φαρμάκου σουλφονυλουρίας, ενός γλινιδίου φάρμακο, έναν αναστολέα α-γλυκοσιδάσης, ένα φάρμακο θειαζολιδίνης και έναν αγωνιστή υποδοχέα GLP1 ένεσης.

Η συνάντηση της EASD ανέφερε λεπτομερή στοιχεία σχετικά με τη συνδυασμένη ομάδα θεραπείας της ιμιγλιμίνης και άλλων από του στόματος υπογλυκαιμικών φαρμάκων. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι στο τέλος των 52 εβδομάδων θεραπείας, οι αλλαγές στο HbA1c σε κάθε ομάδα θεραπείας συνδυασμού από την έναρξη ήταν: αναστολέας DPP-4 (-0,92%), θειαζολιδινοδιόνη (-0,88%), αναστολείς ενζύμου α-γλυκοζίδης 0,85%), gliclades (-0,70%), μετφορμίνη (διγουανίδη, -0,67%), αναστολείς SGLT2 (-0,57%), σουλφονυλουρία (-0,56%). Ως μονοθεραπεία με imeglimin, η αλλαγή από την αρχική τιμή στο HbA1c ήταν (-0,46%). Δεδομένου ότι οι αναστολείς DPP-4 κατέχουν ηγετική θέση στην ιαπωνική αγορά και περίπου το 80% των ασθενών με διαβήτη τύπου 2 λαμβάνουν αυτόν τον τύπο θεραπείας με φάρμακα, η αξιοσημείωτη αποτελεσματικότητα που παρατηρείται στη συνδυασμένη εφαρμογή των αναστολέων imeglimin και DPP-4 είναι πολύ εκπληκτικός.

Τα αποτελέσματα της μελέτης ενισχύουν περαιτέρω τα διαφοροποιημένα χαρακτηριστικά της imeglimin, δείχνοντας ότι η imeglimin έχει έναν διπλό μηχανισμό αύξησης της έκκρισης ινσουλίνης και βελτίωσης της ευαισθησίας στην ινσουλίνη και δείχνει αυξημένη αποτελεσματικότητα όταν συνδυάζεται με φάρμακα με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης. Σε αυτή τη μελέτη, το imeglimin έδειξε καλή ανοχή στην ασφάλεια και ήταν συνεπές με προηγούμενες μελέτες.

—— Μελέτη TIME 3: Πρόκειται για μια τυχαιοποιημένη μελέτη 16 εβδομάδων, διπλής-τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο, με ανοιχτή περίοδο επέκτασης 36 εβδομάδων. Η μελέτη περιελάμβανε συνολικά 215 Ιάπωνες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που έλαβαν θεραπεία με ινσουλίνη με χαμηλά ελεγχόμενα επίπεδα σακχάρου στο αίμα και αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της ιμιγλιμίνης σε συνδυασμό με ινσουλίνη. Το κύριο τελικό σημείο της μελέτης ήταν η αλλαγή από την έναρξη στην γλυκοσυλιωμένη αιμοσφαιρίνη A1c (HbA1c) την 16η εβδομάδα θεραπείας.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι στη διπλά τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο τυχαιοποιημένη φάση, η ιμιγλιμίνη σε συνδυασμό με τη θεραπεία με ινσουλίνη έδειξε σημαντική υπογλυκαιμική επίδραση: την 16η εβδομάδα θεραπείας, σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας με ινσουλίνη εικονικού φαρμάκου, HbA1c στην ιμιγλιμίνη + η ομάδα θεραπείας με ινσουλίνη ήταν σημαντικά χαμηλότερη από την αρχική τιμή (Η προσαρμοσμένη στο εικονικό φάρμακο HbA1c έχει μια μέση μεταβολή από την αρχική τιμή του -0,60%) και τα δεδομένα έχουν στατιστικά σημαντική διαφορά (p< 0,0001),="" φτάνοντας="" στο="" αρχικό="" τελικό="" σημείο="" της="">

Κατά την ανοιχτή περίοδο επέκτασης της ετικέτας, 208 ασθενείς που ολοκλήρωσαν την περίοδο διπλής-τυφλής 16 εβδομάδων έλαβαν από του στόματος imeglimin (1000 mg, δύο φορές την ημέρα) και θεραπεία με ινσουλίνη για 36 εβδομάδες. Στο τέλος της περιόδου επέκτασης ανοιχτής ετικέτας, η παρατηρούμενη μείωση του HbA1c ήταν: (1) Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιμιγλιμίνη και ινσουλίνη για 52 εβδομάδες (θεραπεία με ινσουλμίνη + ινσουλίνης για 16 εβδομάδες, imeglimin + θεραπεία ινσουλίνης για 36 εβδομάδες) άλλαξε από την αρχική τιμή σε -0,64%. (2) Για ασθενείς που έλαβαν imeglimin και ινσουλίνη τις τελευταίες 36 εβδομάδες (εικονικό φάρμακο + ινσουλίνη για 16 εβδομάδες, imeglimin + ινσουλίνη για 36 εβδομάδες), η αλλαγή από την έναρξη ήταν -0,54%.

Συνολικά, η ιμιγλιμίνη παρατηρήθηκε ότι είχε ευνοϊκή ασφάλεια και ανεκτικότητα σε 52 εβδομάδες. Κατά τη διάρκεια των πρώτων 16 εβδομάδων διπλής-τυφλής ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο θεραπείας, η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (TEAE) κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν παρόμοια με εκείνη της ομάδας εικονικού φαρμάκου. Κατά την περίοδο παράτασης 36 εβδομάδων, η ασφάλεια και η ανεκτικότητα ήταν συνεπείς με το πρώτο μέρος της δοκιμής. Δεν συνέβη σοβαρό συμβάν υπογλυκαιμίας και τα περισσότερα περιστατικά υπογλυκαιμίας που αναφέρθηκαν ήταν ήπια.

Το Imeglimin ανήκει σε μια νέα κατηγορία χημικών παρασκευασμάτων από το στόμα που ονομάζονται Glimins. Είναι το πρώτο υποψήφιο προϊόν αυτής της κατηγορίας φαρμάκων που εισήλθε στην κλινική ανάπτυξη. Έχει έναν μοναδικό μηχανισμό δράσης, στοχεύει στα μιτοχονδριακά βιοενέργεια, και είναι ο μόνος που μπορεί ταυτόχρονα να στοχεύσει ένα από του στόματος υπογλυκαιμικό φάρμακο που λειτουργεί και στα τρία βασικά όργανα (ήπαρ, μυς και πάγκρεας) για την ομοιόσταση της γλυκόζης.

Το Imeglimin έχει αποδειχθεί ότι μειώνει το σάκχαρο στο αίμα αυξάνοντας την έκκριση ινσουλίνης, βελτιώνοντας την ευαισθησία στην ινσουλίνη και αναστέλλοντας τη γλυκονεογένεση. Αυτός ο μηχανισμός δράσης έχει επίσης τη δυνατότητα πρόληψης της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και της διαστολικής δυσλειτουργίας και έχει προστατευτική επίδραση στα μικροαγγειακά και μακροαγγειακά ελαττώματα που προκαλούνται από τον διαβήτη. Επιπλέον, η imeglimin έχει επίσης πιθανή προστατευτική επίδραση στην επιβίωση και τη λειτουργία των β κυττάρων.

Αυτός ο μοναδικός μηχανισμός δράσης παρέχει στην imeglimin απεριόριστες δυνατότητες για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 σε σχεδόν όλα τα στάδια του τρέχοντος υπογλυκαιμικού μοντέλου θεραπείας, όπως ως μονοθεραπεία ή ως πρόσθετη θεραπεία σε άλλα υπογλυκαιμικά φάρμακα.

Η Poxel και η Sumitomo Pharmaceuticals δημιούργησαν μια στρατηγική συνεργασία τον Οκτώβριο του 2017 για την ανάπτυξη και εμπορευματοποίηση της imeglimin για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 στην Ιαπωνία, την Κίνα, τη Νότια Κορέα και 9 άλλες χώρες της Νοτιοανατολικής Ασίας και της Ανατολικής Ασίας. Τον Φεβρουάριο του 2018, η Roivant Sciences και η Poxel υπέγραψαν συμφωνία ύψους 650 εκατομμυρίων δολαρίων για την ανάπτυξη και εμπορευματοποίηση της imeglimin σε αγορές εκτός των προαναφερθεισών χωρών και περιοχών, συμπεριλαμβανομένων των Ηνωμένων Πολιτειών και της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Επί του παρόντος, η Metavant Sciences και η Poxel, εταιρείες της Roivant Sciences, σχεδιάζουν να πραγματοποιήσουν κλινικά προγράμματα Φάσης III στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρωπαϊκή Ένωση.