Ο από του στόματος ανταγωνιστής υποδοχέα CGRP του AbbVie ατογεπτάντ επανεξετάζεται στις ΗΠΑ

Η AbbVie ανακοίνωσε πρόσφατα ότι η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) έχει αποδεχτεί τη νέα εφαρμογή φαρμάκου (NDA) του atogepant&# 39 για ενήλικες ασθενείς που πληρούν τα κριτήρια για παροξυσμική ημικρανία (EM) για προληπτική θεραπεία ημικρανίας. Η AbbVie αναμένει ότι η FDA θα λάβει μια κανονιστική απόφαση έως το τέλος του τρίτου τριμήνου του 2021. Εάν εγκριθεί, το atogepant θα είναι ο πρώτος και μοναδικός ανταγωνιστής υποδοχέα πεπτιδίου (CGRP) που σχετίζεται με το γονίδιο καλσιτονίνης (CGRP) ειδικά σχεδιασμένος για την προληπτική θεραπεία της ημικρανίας, η οποία θα παρέχει στους ασθενείς ένα απλό, καθημερινό ασφαλές και αποτελεσματικό φάρμακο προληπτικής θεραπείας που λαμβάνεται από το στόμα μία φορά.

Η ημικρανία είναι μια πολύπλοκη χρόνια ασθένεια. Η εκδήλωσή του προκαλεί συνήθως τον ασθενή να χάσει την ικανότητα να ζει ή να εργάζεται κανονικά. Μπορεί να περιλαμβάνει σοβαρό πόνο στο κεφάλι και νευρολογικά και αυτόνομα συμπτώματα. Τα συμπτώματα και η σοβαρότητα των ημικρανιών ποικίλλουν πολύ μεταξύ των ατόμων. Οι ημικρανίες μπορεί να είναι εξουθενωτικές, αλλά η ημικρανία είναι μια θεραπεύσιμη ασθένεια.

Το Atogepant είναι ένας από του στόματος ανταγωνιστής υποδοχέα πεπτιδίου που σχετίζεται με γονίδιο καλσιτονίνης (CGRP) (gepant), ειδικά σχεδιασμένος για την προληπτική θεραπεία της ημικρανίας. Το CGRP και οι υποδοχείς του εκφράζονται σε περιοχές του νευρικού συστήματος που σχετίζονται με την παθοφυσιολογία της ημικρανίας. Μελέτες έχουν δείξει ότι τα επίπεδα CGRP αυξάνονται κατά τη διάρκεια των επιθέσεων ημικρανίας και οι επιλεκτικοί ανταγωνιστές του υποδοχέα CGRP έχουν κλινικές επιδράσεις στην ημικρανία.

Το atogepant NDA βασίζεται σε μια ισχυρή υποστήριξη δεδομένων κλινικών σχεδίων. Το έργο πραγματοποιήθηκε σε περίπου 2500 ασθενείς με ημικρανία 4-14 ημέρες το μήνα και αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και την ανεκτικότητα του στόματος atogepant για προληπτική θεραπεία της ημικρανίας. Το έργο περιελάμβανε τη βασική μελέτη φάσης 3 ADVANCE, τη βασική μελέτη φάσης 2β / 3 (CGP-MD-01) και τη μελέτη μακροπρόθεσμης ασφάλειας φάσης 3.

Τα δεδομένα από τη μελέτη Phase 3 ADVANCE έδειξαν ότι κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 12 εβδομάδων, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, όλες οι δόσεις (10mg, 30mg, 60mg) atogepant μείωσαν σημαντικά τις μέσες μηνιαίες ημέρες ημικρανίας από την έναρξη. Επιπλέον, οι δύο υψηλές δόσεις (30mg, 60mg) παρουσίασαν στατιστικά σημαντική βελτίωση και στα έξι δευτερεύοντα τελικά σημεία.

Στον τομέα της ημικρανίας, η AbbVie πωλεί BOTOX (onabotulinumtoxinA) και Ubrelvy (ubrogepant). Μεταξύ αυτών, το BOTOX είναι το πρώτο προληπτικό φάρμακο για χρόνια ημικρανία ενηλίκων εγκεκριμένο από το US FDA και το Ubrelvy είναι ο πρώτος ανταγωνιστής υποδοχέα CGRP από το στόμα (gepant) εγκεκριμένος από το FDA για ημικρανία ενηλίκων (με ή χωρίς αύρα)) Οξεία θεραπεία.

Ο Michael Gold, αντιπρόεδρος της ανάπτυξης νευροεπιστημών στο AbbVie, δήλωσε:&«Με την ενσωμάτωση της Allergan, η AbbVie είναι πλέον σταθερός ηγέτης στον τομέα της ημικρανίας, με ιστορία σχεδόν 25 ετών στην έρευνα για την ημικρανία. Ανυπομονούμε να προστεθεί ένα νέο πρόγραμμα θεραπείας στο χαρτοφυλάκιο προϊόντων, το οποίο θα βοηθήσει περισσότερους ασθενείς με ημικρανία. Πιστεύουμε ότι ως ασφαλής και αποτελεσματική στοματική προληπτική θεραπεία, το atogepant αντιπροσωπεύει μια πρόοδο στη θεραπεία της ημικρανίας και έχει τη δυνατότητα να προσφέρει σημαντικά θεραπευτικά οφέλη. Παρόλο που υπάρχουν άλλες επιλογές θεραπείας της ημικρανίας, η ιατρική κοινότητα και οι πάσχοντες από ημικρανία αναγνωρίζουν ότι δεν ικανοποιούνται οι ιατρικές ανάγκες των ασθενών με αυτήν την απρόβλεπτη και εξουθενωτική ασθένεια."

Χημική δομή Atogepant (πηγή εικόνας: genome.jp)

Όσον αφορά τη βασική δοκιμή ADVANCE Φάσης III: Το ADVANCE είναι μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, φάση ΙΙΙ παράλληλης ομάδας σχεδιασμένη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας και της ανεκτικότητας του στόματος atogepant στην πρόληψη της ημικρανίας. Συνολικά 910 ασθενείς χωρίστηκαν τυχαία σε 4 ομάδες θεραπείας, με 3 δόσεις (10mg, 30mg, 60mg) atogepant και εικονικού φαρμάκου, από το στόμα μία φορά την ημέρα. Η ανάλυση αποτελεσματικότητας βασίστηκε σε έναν τροποποιημένο πληθυσμό πρόθεσης για θεραπεία (mITT) 873 ασθενών.

Το κύριο τελικό σημείο ήταν η αλλαγή του μέσου αριθμού ημερών ημικρανίας ανά μήνα σε σύγκριση με την έναρξη κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 12 εβδομάδων. Τα δεδομένα έδειξαν ότι όλες οι ομάδες δόσης atogepant έφτασαν στο αρχικό τελικό σημείο και ο μέσος αριθμός ημερών ημικρανίας ανά μήνα μειώθηκε στατιστικά σημαντικά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η ομάδα των 10mg / 30mg / 60mg atogepant μειώθηκε κατά 3,69 / 3. 86 / 4,2 ημέρες και η ομάδα του εικονικού φαρμάκου μειώθηκε κατά 2,48 ημέρες (σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου σε όλες τις ομάδες δόσεων, p≤0.0001).

Ένα βασικό δευτερεύον τελικό σημείο μέτρησε το ποσοστό των ασθενών που είχαν τουλάχιστον 50% μείωση του αριθμού των ημικρανιών ανά μήνα κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας των 12 εβδομάδων. Τα δεδομένα έδειξαν ότι το 55,6% / 58,7% / 60,8% της ομάδας atogepant 10mg / 30mg / 60mg μειώθηκε κατά τουλάχιστον 50% και το ποσοστό των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ήταν 29,0% (σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου σε όλες τις δόσεις ομάδες, σελ. 0,0001).

Άλλα δευτερεύοντα τελικά σημεία που μετρήθηκαν κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 12 εβδομάδων περιλαμβάνουν: τους μηνιαίους μέσους ημερησίους πονοκέφαλο, τους μηνιαίους μέσους χρόνους οξείας χρήσης ναρκωτικών, τη μηνιαία μέση ημερήσια απόδοση δραστηριότητας στην Ημικρανία Ημερομηνία Δραστηριότητας Βλάβη (AIM-D) και τον τομέα φυσικής εξασθένησης βαθμολογία από την αλλαγή από την αρχική γραμμή και την αλλαγή από την αρχική τιμή στο ερωτηματολόγιο λειτουργικού περιορισμού ρόλου ερωτηματολογίου για την ημικρανία (MSQ) την εβδομάδα 12. Η δοκιμή έδειξε ότι οι ομάδες δόσης των 30 mg και 60 mg είχαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις όλα τα δευτερεύοντα τελικά σημεία, ενώ η ομάδα δόσεων των 10 mg είχε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις σε 4 από τα 6 δευτερεύοντα τελικά σημεία.

Όσον αφορά την ασφάλεια, δεν παρατηρήθηκαν νέοι κίνδυνοι για την ασφάλεια σε σύγκριση με την ασφάλεια που παρατηρήθηκε σε προηγούμενες δοκιμές που αξιολόγησαν το atogepant. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν σε 0,9 ασθενείς στην ομάδα δόσεων των 10 mg και 0,9% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Δεν υπήρχαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στην ομάδα δόσης των 30 mg και στην ομάδα δόσεων των 60 mg. Σε τουλάχιστον μία ομάδα θεραπείας atogepant, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με συχνότητα ≥5% και υψηλότερη από το εικονικό φάρμακο ήταν δυσκοιλιότητα (6,9-7,7% σε όλες τις ομάδες δόσεων, 0,5% σε ομάδες εικονικού φαρμάκου), ναυτία (4,4 σε όλες τις ομάδες δόσεων -6,1%, 1,8% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου) και λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (3,9-5,7% σε όλες τις ομάδες δόσεων και 4,5% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου). Οι περισσότερες περιπτώσεις δυσκοιλιότητας, ναυτίας και λοίμωξης του άνω σωλήνα αναρρόφησης ήταν ήπιες ή μέτριες σε σοβαρότητα και δεν οδήγησαν σε διακοπή. Δεν βρέθηκαν προβλήματα ασφάλειας του ήπατος σε αυτήν τη δοκιμή.

Όσον αφορά τη μελέτη Φάσης 2/3 CGP-MD-01: Αυτή η μελέτη αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και την ανεκτικότητα του στόματος atogepant. Τα δεδομένα έδειξαν ότι όλες οι ομάδες θεραπείας του atogepant έφτασαν στο αρχικό τελικό σημείο. Κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 12 εβδομάδων, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ο μέσος αριθμός ημερών ημικρανίας ανά μήνα μειώθηκε σημαντικά σε σύγκριση με την έναρξη (10 mg QD έναντι εικονικού φαρμάκου, p=0,0236; 30 mg QD έναντι εικονικού φαρμάκου P=0,0390; 60 mg QD έναντι εικονικού φαρμάκου, p=0,0390; 30 mg BID έναντι εικονικού φαρμάκου, p=0,0034; 60 mg BID έναντι εικονικού φαρμάκου, p=0,0031). Τα αποτελέσματα της μελέτης δημοσιεύθηκαν τον Ιούνιο του 2018.