Η FDA των ΗΠΑ χορηγεί πρωτοποριακό χαρακτηρισμό φαρμάκων για νέο ενεργοποιητή γλυκοκινάσης TTP399

Το vTv Therapeutics είναι μια βιοφαρμακευτική εταιρεία κλινικού σταδίου που εστιάζει στην ανάπτυξη στοματικών θεραπειών για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 1 και της ψωρίασης. Πρόσφατα, η εταιρεία ανακοίνωσε ότι η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) έχει χορηγήσει το TTP399 Breakthrough Drug Designation (BTD) ως επικουρική θεραπεία για την ινσουλίνη για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 1.

Το TTP399 είναι ένας νέος τύπος στοματικής, ηπατικής επιλεκτικής ενεργοποιητής γλυκοκινάσης, που βρίσκεται σήμερα σε κλινική ανάπτυξη, ως επικουρική θεραπεία ινσουλίνης για τη μείωση συμβάντων υπογλυκαιμίας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1.

Το BTD είναι ένα νέο κανάλι αναθεώρησης των ναρκωτικών που δημιουργήθηκε από το FDA το 2012. Στόχος του είναι να επιταχύνει την ανάπτυξη και τον έλεγχο για τη θεραπεία σοβαρών ή απειλητικών για τη ζωή ασθενειών και υπάρχουν προκαταρκτικά κλινικά στοιχεία ότι το φάρμακο βρίσκεται σε ένα ή περισσότερα νέα φάρμακα που έχουν βελτιωθεί σημαντικά κλινικά σημαντικά τελικά σημεία. Τα φάρμακα που λαμβάνονται από BTD μπορούν να λάβουν στενότερη καθοδήγηση, συμπεριλαμβανομένων αξιωματούχων υψηλού επιπέδου της FDA κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης, ώστε να διασφαλιστεί ότι οι ασθενείς θα λάβουν νέες επιλογές θεραπείας στο συντομότερο χρονικό διάστημα.

Η FDA χορήγησε το TTP399 για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 1 BTD, με βάση την υποστήριξη των θετικών αποτελεσμάτων της πρόσφατα ανακοινωμένης μελέτης φάσης 2 SimpliciT-1 (NCT03335371). Το SimpliciT-1 είναι μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, προσαρμοστική μελέτη που αξιολογεί την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του TTP399 ως επικουρική θεραπεία ινσουλίνης για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 1 ενηλίκου.

Σε αυτή τη μελέτη, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η θεραπεία με TTP399 με από του στόματος δόση 800 mg μία φορά την ημέρα βελτίωσε στατιστικά σημαντικά τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα (HbA1c) και η συχνότητα σοβαρής ή συμπτωματικής υπογλυκαιμίας μειώθηκε κλινικά σημαντικά κατά 40%. Επιπλέον, σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, η ομάδα θεραπείας με ΤΤΡ399 εντόπισε λιγότερο φυσιολογικά επίπεδα κετόνης ορού και ούρων. Αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι το TTP399 έχει την ικανότητα να μειώνει το HbA1c και να μειώνει τον κίνδυνο υπογλυκαιμικών συμβάντων χωρίς να αυξάνει τον κίνδυνο κέτωσης. Επιπλέον, η θεραπεία με TTP399 μείωσε επίσης τη συνολική ημερήσια δόση ινσουλίνης γεύματος. Σε αυτή τη μελέτη, το TTP399 έχει καλή ασφάλεια.

Η επίδραση του TTP399 στο επίπεδο σακχάρου στο αίμα, στη δοσολογία της ινσουλίνης και στην ασφάλεια

Ο Steve Holcombe, Διευθύνων Σύμβουλος του vTv, δήλωσε:&«Αυτή η πρωτοποριακή φαρμακευτική πιστοποίηση FDA είναι ένα σημαντικό ορόσημο στην ανάπτυξη του TTP399 για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 1. Ο διαβήτης τύπου 1 είναι μια σοβαρή, απειλητική για τη ζωή και καθημερινή ασθένεια δια βίου. Η υπογλυκαιμία εξακολουθεί να είναι η κύρια αιτία νοσηρότητας και πιθανού θανάτου στη θεραπεία του διαβήτη τύπου 1. Ο φόβος της υπογλυκαιμίας από ασθενείς και συνταγογράφους συχνά εμποδίζει τον αυστηρό έλεγχο της γλυκόζης στο αίμα. Αυτή η πιστοποίηση από το FDA επισημαίνει ότι το TTP399 έχει τη δυνατότητα να αντιμετωπίσει αυτήν τη σοβαρή, ανεκπλήρωτη ιατρική ανάγκη. Ανυπομονούμε να συνεργαστούμε με το FDA για να προωθήσουμε την ανάπτυξη του TTP399 και να ξεκινήσουμε βασικές δοκιμές αργότερα αυτό το έτος."

Σύμφωνα με τον αυστηρό τυποποιημένο σχεδιασμό θεραπείας, η θεραπεία με TTP399 βελτίωσε σημαντικά τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα (HbA1c) και δεν αύξησε τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας ή κετοξέωσης. Αυτή είναι μια μοναδική παρατήρηση. Εάν επιβεβαιωθεί σε μεγαλύτερες μελέτες, θα ενισχύσει τη δυνατότητα του TTP399 να βοηθήσει ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 να επιτύχουν με ασφάλεια τον βέλτιστο έλεγχο του σακχάρου στο αίμα.

Επιπλέον, το TTP399 ολοκλήρωσε μια δοκιμή φάσης 2 6 μηνών σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Σε αυτή τη δοκιμή, το επίπεδο γλυκόζης στο αίμα (HbA1c) των ασθενών μειώθηκε σημαντικά και η επίπτωση της υπογλυκαιμίας και της υπερλιπιδαιμίας ήταν αμελητέα χαμηλή.

Επί του παρόντος, το vTv διεξάγει μια μελέτη μηχανισμού για να διερευνήσει την επίδραση του TTP399 στον σχηματισμό κετονικών σωμάτων κατά την απόσυρση ινσουλίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 και σχεδιάζει να ξεκινήσει μια βασική κλινική δοκιμή αργότερα αυτό το έτος.

Ο διαβήτης τύπου 1 (T1D) προκαλείται από αυτοάνοση καταστροφή των νησιδίων που παράγουν ινσουλίνη στο πάγκρεας, με αποτέλεσμα μειωμένη έκκριση ινσουλίνης και μειωμένο έλεγχο του σακχάρου στο αίμα. Η έλλειψη ινσουλίνης μπορεί να προκαλέσει ανώμαλη επεξεργασία θρεπτικών ουσιών από τον οργανισμό, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε υψηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα. Το υψηλό σάκχαρο στο αίμα μπορεί να οδηγήσει σε διαβητική κετοξέωση, η οποία με την πάροδο του χρόνου μπορεί να οδηγήσει σε επιπλοκές όπως νεφρική νόσο / ανεπάρκεια, οφθαλμική νόσο (συμπεριλαμβανομένης της απώλειας όρασης), καρδιακές παθήσεις, εγκεφαλικό επεισόδιο, νευρική βλάβη και ακόμη και θάνατο. Λόγω των περιορισμών και της πολυπλοκότητας του συστήματος παροχής ινσουλίνης, είναι δύσκολο για τους ασθενείς με T1D να επιτύχουν και να διατηρήσουν μια ισορροπία στον έλεγχο της γλυκόζης στο αίμα. Η υπογλυκαιμία εξακολουθεί να αποτελεί βασικό περιοριστικό παράγοντα στη διαχείριση του σακχάρου στο αίμα. Η σοβαρή υπογλυκαιμία μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια συνείδησης, κώμα, επιληπτικές κρίσεις, τραυματισμούς, ακόμη και θανάτους. Εκτός από τη θεραπεία με ινσουλίνη, υπάρχουν επί του παρόντος περιορισμένες επιλογές για τη θεραπεία του T1D.

Η γλυκοκινάση (GK) είναι ένας βασικός ρυθμιστής της ομοιόστασης της γλυκόζης. Ως φυσιολογικός αισθητήρας γλυκόζης, αλλάζει τη διαμόρφωση, τη δραστηριότητα και / ή την ενδοκυτταρική του θέση με αλλαγές στη συγκέντρωση γλυκόζης. Το GK έχει δύο κύρια μοναδικά χαρακτηριστικά που το καθιστούν καλό στόχο για τον έλεγχο του σακχάρου στο αίμα. Πρώτον, η έκφραση του GK περιορίζεται κυρίως σε ιστούς που απαιτούν ευαισθησία στη γλυκόζη (κυρίως β κύτταρα του ήπατος και του παγκρέατος). Δεύτερον, η GK μπορεί να ανιχνεύσει αλλαγές στα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα, να ρυθμίσει τις αλλαγές στον μεταβολισμό της γλυκόζης του ήπατος, ρυθμίζοντας έτσι την ισορροπία μεταξύ της παραγωγής γλυκόζης του ήπατος (HGP) και της κατανάλωσης γλυκόζης, και ρυθμίζει τις αλλαγές στην έκκριση β-κυττάρων της ινσουλίνης.

Η έννοια της ενεργοποίησης του GK για τη θεραπεία του διαβήτη είναι πολύ ελκυστική επειδή έχει αποδειχθεί ότι ομαλοποιεί με ασφάλεια και αποτελεσματικότητα το σάκχαρο του αίματος μέσω ενός μηχανισμού που είναι εντελώς διαφορετικός από τα τρέχοντα υπογλυκαιμικά φάρμακα σε ζωικά μοντέλα διαβήτη τύπου 1 και τύπου 2.