Η Amgen Sotorasib έχει ισχυρή αποτελεσματικότητα στη θεραπεία του μεταλλαγμένου καρκίνου του πνεύμονα KRAS G12C (NSCLC)

Η Amgen ανακοίνωσε πρόσφατα τα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης CodeBreaK 100 φάσης 2 μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) στο 21ο Παγκόσμιο Συνέδριο για τον Καρκίνο του Πνεύμονα (WCLC) σε απευθείας σύνδεση συνέδριο που φιλοξενείται από τη Διεθνή Ένωση για τη Μελέτη του Καρκίνου του Πνεύμονα. Συνολικά 126 ασθενείς με προχωρημένο NSCLC με μετάλλαξη KRAS G12C εντάχθηκαν σε αυτή την κοόρτη. Πριν από τη μελέτη, το 81% των ασθενών προχώρησε μετά τη λήψη χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα και ανοσοθεραπείας PD- 1/ L1 και οι υπόλοιποι ασθενείς προχώρησαν μετά τη λήψη μιας από τις θεραπείες. Σε αυτή τη μελέτη, οι ασθενείς έλαβαν sotorasib από το στόμα, 960 mg μία φορά την ημέρα.

Το Sotorasib είναι ένας αναστολέας KRASG12C που βρίσκεται υπό εξέταση στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρώπη για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με μετάλλαξη KRAS G12C, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC. Τα αποτελέσματα που ανακοινώθηκαν σε αυτή τη συνάντηση είναι από την πρώτη ολοκληρωμένη βασική μελέτη Φάσης 2 των αναστολέων KRASG12C στη θεραπεία του NSCLC, με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης άνω του ενός έτους (η καταληκτική ημερομηνία δεδομένων είναι 1η Δεκεμβρίου 2020, διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 12,2 μήνες).

Τα δεδομένα δείχνουν ότι σε προχωρημένους ασθενείς με NSCLC με μετάλλαξη KRAS G12C που έχουν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία ή/ και ανοσοθεραπεία PD- 1/ PD- L1 για τη θεραπεία του προχωρημένου NSCLC, το sotorasib παρουσιάζει ανθεκτική αντικαρκινική δράση και θετικά οφέλη. Χαρακτηριστικά κινδύνου: επιβεβαιωμένος στόχος Το ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) ήταν 37, 1%, το ποσοστό ελέγχου της νόσου (DCR) ήταν 80, 6% και η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (DOR) ήταν 10 μήνες.

Αξίζει να σημειωθεί ότι το sotorasib είναι ο πρώτος αναστολέας KRASG12C που παρουσιάζει επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (διάμεση PFS: 6, 8 μήνες) σε μια μελέτη φάσης 2, η οποία είναι συγκρίσιμη με τη μετάλλαξη KRAS G12C σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC που έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία Τα αποτελέσματα της πρώιμης φάσης Ι ήταν συνεπή.

Μετά τη λήψη της θεραπείας με sotorasib, περισσότερο από το 80% των ασθενών πέτυχαν έλεγχο της νόσου, συμπεριλαμβανομένων 3 περιπτώσεων πλήρους ύφεσης και 43 περιπτώσεων μερικής ύφεσης. Το διάμεσο καλύτερο ποσοστό μείωσης όγκου για όλους τους ασθενείς ύφεσης (n=46) ήταν 60%. Ο διάμεσος χρόνος από την έναρξη της θεραπείας έως την επίτευξη αντικειμενικής ύφεσης ήταν 1, 4 μήνες.

Σε διερευνητική ανάλυση, παρατηρήθηκαν ενθαρρυντικές αντιδράσεις όγκων στο sotorasib σε μια σειρά υποομάδων βιοδεικτών, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με αρνητικά ή χαμηλά επίπεδα έκφρασης PD- L1 και ασθενών με μεταλλάξεις STK11. Αυτή η συν-μετάλλαξη σχετίζεται με την κακή πρόγνωση των ασθενών με NSCLC που λαμβάνουν αναστολείς σημείων ελέγχου και χημειοθεραπεία.

Το Sotorasib έχει καλό προφίλ κινδύνου οφέλους και οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία (TRAE) είναι ήπιες έως μέτριες (βαθμού 1 ή 2) και δεν σχετίζονται με τη θεραπεία. Είκοσι πέντε ασθενείς (19,8%) αναπτυγμένος βαθμός 3 TRAE, και μόνο 1 ασθενής (0.8%) αναπτυγμένο βαθμό 4 TRAE. Η πιο συχνά αναφερόμενη TRAE (οποιουδήποτε βαθμού) ήταν διάρροια (31, 0%), ναυτία (19, 0%), αυξημένη αμινοτρανσφεράση αλανίνης (15, 1%), και αυξημένη ασπαρτάτη αμινοτρανσφεράση (15, 1%). Το TRAE προκάλεσε μόνο το 7, 1% των ασθενών να σταματήσουν τη θεραπεία.

Ο Δρ David M. Reese, Εκτελεστικός Αντιπρόεδρος της Amgen R&d, δήλωσε: «Οι ασθενείς με προχωρημένο NSCLC που έχουν αποτύχει θεραπεία πρώτης γραμμής αντιμετωπίζουν εξαιρετικά κακά αποτελέσματα κάτω από περιορισμένες επιλογές θεραπείας. Η Amgen εργάζεται για να αλλάξει αυτή την κατάσταση. Ο ΚΡΑΒ είναι ο στόχος. Μετά από 40 χρόνια εξερεύνησης από επιστήμονες και ερευνητές στον κόσμο, είμαστε πολύ ευχαριστημένοι που η sotorasib έχει επιδείξει με επιτυχία μια ταχεία, σε βάθος και διαρκή απάντηση σε αυτή τη μελέτη εγγραφής φάσης 2. Είμαστε υπερήφανοι που η sotorasib έχει τη δυνατότητα να γίνει η πρώτη στοχευμένη θεραπεία που εγκρίθηκε για αυτούς τους ασθενείς."

Ο μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC) είναι ο συνηθέστερος τύπος καρκίνου του πνεύμονα, αντιπροσωπεύοντας το 80%-85% όλων των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα και οι περισσότεροι ασθενείς (66%) έχουν προχωρημένη ή μεταστατική νόσο κατά τη στιγμή της αρχικής διάγνωσης. Το KRAS G12C είναι μία από τις πιο κοινές μεταλλάξεις οδηγών στο NSCLC. Περίπου το 13% των ασθενών με NSCLC έχουν μεταλλάξεις KRAS G12C. Για ασθενείς με μετάλλαξη KRAS G12C NSCLC που έχουν αποτύχει στη θεραπεία πρώτης γραμμής, οι επιλογές θεραπείας δεύτερης γραμμής είναι πολύ περιορισμένες και υπάρχουν πολύ υψηλές ανικανοποίητες ιατρικές ανάγκες. Για ασθενείς με NSCLC της δεύτερης γραμμής KRAS G12C, η τρέχουσα θεραπεία δεν είναι αποτελεσματική, με ποσοστό ύφεσης 9- 18%, και διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) μόνο περίπου 4 μηνών. Επί του παρόντος, δεν υπάρχει εγκεκριμένη στοχευμένη θεραπεία KRAS G12C.

Το Sotorasib είναι ο πρώτος αναστολέας KRAS G12C που εισέρχεται στην κλινική ανάπτυξη. Τώρα, το φάρμακο έχει τη δυνατότητα να είναι η πρώτη στοχευμένη θεραπεία που εγκρίθηκε για τη θεραπεία προχωρημένων ασθενών με NSCLC με μεταλλάξεις KRAS G12C.

Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης CodeBreaK 100 της κοόρτης ασθενών με NSCLC, η Amgen υπέβαλε αίτηση μάρκετινγκ για sotorasib στον FDA των ΗΠΑ και τον EMA της ΕΕ τον Δεκέμβριο του 2020 για τη θεραπεία μεταλλάξεων KRAS G12C που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία, τοπικά προχωρημένων ή μεταστατικών ενηλίκων ασθενών με NSCLC. Έκτοτε, η εταιρεία υπέβαλε διαδοχικά αιτήσεις καταχώρισης στην Αυστραλία, τη Βραζιλία, τον Καναδά και το Ηνωμένο Βασίλειο. Επί του παρόντος, η εταιρεία συνεργάζεται με παγκόσμιους ρυθμιστικούς οργανισμούς για να φέρει sotorasib στους ασθενείς το συντομότερο δυνατό. Τον Δεκέμβριο του 2020, η FDA των ΗΠΑ χορήγησε επίσης sotorasib πρωτοποριακή ονομασία φαρμάκων (BTD).

Επί του παρόντος, η Amgen διεξάγει μια παγκόσμια φάσης 3 τυχαιοποιημένη, θετικά ελεγχόμενη μελέτη (CodeBreaK 200), συγκρίνοντας το sotorasib με χημειοθεραπεία ντοσεταξέλης σε ασθενείς με KRAS G12C μεταλλαγμένο NSCLC.

Χημική δομή sotorasib (AMG510) (πηγή εικόνας: selleck.cn)

Το KRAS είναι ένα από τα πρώτα ογκογονίδια που ανακαλύφθηκαν. Οι μεταλλάξεις του υπάρχουν περίπου στο ένα τέταρτο των ανθρώπινων όγκων. Είναι ένας από τους πιο σαφείς στόχους στον τομέα της ανάπτυξης ογκολογικών φαρμάκων. Δυστυχώς, παρά τις ελπιδοφόρες προοπτικές, το KRAS ήταν σχεδόν ανίκανο να κατακτήσει για μεγάλο χρονικό διάστημα. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η πρωτεΐνη είναι μια χωρίς χαρακτηριστικά, σχεδόν σφαιρική δομή χωρίς προφανείς θέσεις σύνδεσης και είναι δύσκολο να συνθέσετε μια στοχευμένη θέση σύνδεσης. Και αναστέλλουν την δραστική ένωση. Επί του παρόντος, το KRAS έχει γίνει συνώνυμο του στόχου "μη ναρκωτικών" στον τομέα της έρευνας και ανάπτυξης ογκολογικών φαρμάκων.

Το Sotorasib (AMG 510) είναι ένας από τους πρώτους αναστολείς μικρών μορίων που στόχευσε με επιτυχία το KRAS και εισήλθε στην ανθρώπινη κλινική ανάπτυξη. Μπορεί να στοχεύσει την πρωτεΐνη KRAS που φέρει τη μετάλλαξη G12C. Το Sotorasib αναστέλλει συγκεκριμένα και αμετάκλητα τη δραστηριότητά του υπέρ του πολλαπλασιασμού κλειδώνοντας την μεταλλαγμένη πρωτεΐνη KRAS G12C σε μη ενεργοποιημένη κατάσταση δέσμευσης του ΑΕΠ.

Με την ανάπτυξη sotorasib, Amgen έχει αναλάβει μία από τις πιο σοβαρές προκλήσεις στην έρευνα για τον καρκίνο τα τελευταία 40 χρόνια. Το Sotorasib είναι ο πρώτος αναστολέας KRASG12C που εισέρχεται στην κλινική. Επί του παρόντος, Το CodeBreaK, το πιο εκτεταμένο κλινικό πρόγραμμα, διερευνάται σε 10 συνδυασμούς φαρμάκων σε πέντε ηπείρους στον κόσμο. Σε λίγο περισσότερο από 2 χρόνια, το έργο CodeBreaK έχει επίσης καθιερώσει το βαθύτερο και μεγαλύτερο σύνολο κλινικών δεδομένων μέχρι στιγμής και έχει μελετήσει περισσότερους από 700 ασθενείς με 13 τύπους όγκων.