Το AstraZeneca Koselugo (selumetinib) πρόκειται να εγκριθεί στην Ευρωπαϊκή Ένωση και να εισαχθεί στις Ηνωμένες Πολιτείες!

Η AstraZeneca ανακοίνωσε πρόσφατα ότι η Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (CHMP) εξέδωσε θετική ανασκόπηση, υποδηλώνοντας ότι το στοχευμένο αντικαρκινικό φάρμακο Koselugo (selumetinib) πρέπει να εγκριθεί υπό όρους. Ένας νέος τύπος αναστολέα από του στόματος κινάσης για τη θεραπεία συμπτωματικών, μη ελεγχόμενων πλεγμάτων νευροϊνών (PN) σε παιδιατρικούς ασθενείς με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 (NF1). Τώρα, οι γνώμες της CHMP θα υποβληθούν στην Ευρωπαϊκή Επιτροπή (EC) για αναθεώρηση, η οποία αναμένεται να λάβει τελική απόφαση επανεξέτασης τους επόμενους δύο μήνες. Εάν εγκριθεί, το Koselugo θα γίνει το πρώτο φάρμακο που θα θεραπεύσει το NF1 στην Ευρώπη.

Το NF1 είναι μια εξουθενωτική γενετική ασθένεια του νευρικού συστήματος, με παγκόσμια συχνότητα μίας περίπτωσης σε κάθε 3.000 άτομα. Στο 30-50% των ασθενών με NF1, ο όγκος εμφανίζεται στο περίβλημα των νεύρων (πλέξιμο νευροϊύρωμα [PN1]), το οποίο μπορεί να προκαλέσει κλινικά προβλήματα όπως: παραμόρφωση, δυσλειτουργία των αεραγωγών, διαταραχή της όρασης, δυσλειτουργία της ουροδόχου κύστης / του εντέρου.

Τον Απρίλιο του 2020, το Koselugo εγκρίθηκε από το FDA των ΗΠΑ για τη θεραπεία των συμπτωμάτων που σχετίζονται με το NF1, μη λειτουργικών πλεγμάτων νευροϊνών (PN) σε παιδιατρικούς ασθενείς με NF1 ηλικίας ≥2 ετών. Αξίζει να σημειωθεί ότι το Koselugo είναι το πρώτο φάρμακο εγκεκριμένο από το FDA των ΗΠΑ για τη θεραπεία του NF1. Προηγουμένως, στο Koselugo χορηγήθηκε Ορφανό Ονομασία Φαρμάκων (ODD) και Breakthrough Drug Χαρακτηρισμός (BTD) για τη θεραπεία του NF1. Το Koselugo είναι ένας αναστολέας κινάσης, που σημαίνει ότι μπορεί να δράσει μέσω βασικών ενζύμων για την πρόληψη της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων.

Οι θετικές κριτικές απόψεων της CHMP βασίζονται στα αποτελέσματα της δοκιμής φάσης II SPRINT Stratum 1. Πρόκειται για μια δοκιμή που χρηματοδοτείται από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου (NCI) Project Cancer Evaluation Project (CTEP). Τα σχετικά αποτελέσματα έχουν δημοσιευτεί στο κορυφαίο διεθνές ιατρικό περιοδικό&«New England Journal of Medicine GG»; (NEJM), βλ.: Σελουμετινίμπη σε παιδιά με μη λειτουργικό πλέξιμο.

Τα δεδομένα δείχνουν ότι η μονοθεραπεία Koselugo (από του στόματος, δύο φορές την ημέρα) έχει σημαντικά κλινικά οφέλη για τους ασθενείς: μπορεί να μειώσει συνεχώς το μέγεθος του όγκου, να ανακουφίσει τον πόνο, να βελτιώσει την καθημερινή λειτουργία και τη συνολική ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία. Σε αυτή τη δοκιμή, το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (ORR) της θεραπείας με Koselugo ήταν 66% και 33 από τους 50 ασθενείς επιβεβαίωσαν μερικές αποκρίσεις. Το ORR ορίζεται ως μείωση του όγκου του όγκου κατά τουλάχιστον 20%.

Το NF1 είναι μια σπάνια ασθένεια που είναι εξουθενωτική, προοδευτική και συχνά παραμορφωμένη. Αυτή η ασθένεια ξεκινά συνήθως νωρίς στη ζωή και προκαλείται από μεταλλάξεις ή ελαττώματα σε συγκεκριμένα γονίδια. Το NF1 διαγιγνώσκεται συνήθως στην πρώιμη παιδική ηλικία. Το NF1 υπάρχει σε περίπου ένα στα 3.000 μωρά, το οποίο χαρακτηρίζεται από αλλαγές στο χρώμα του δέρματος (μελάγχρωση), νευρική και οστική βλάβη και από τον κίνδυνο εμφάνισης καλοήθων και κακοήθων όγκων καθ 'όλη τη διάρκεια της ζωής. Το 30% -50% των ασθενών με NF1 έχουν έναν ή περισσότερους πλεγμένους νευροϊνωμένους (PN). Η κύρια θεραπεία για το PN είναι η χειρουργική εκτομή. Δυστυχώς, λόγω της θέσης ή του όγκου αυτών των όγκων, πολλοί ασθενείς δεν είναι κατάλληλοι για χειρουργική επέμβαση. Επιπλέον, η ΝΡ συνήθως υποτροπιάζεται μετά από βέλτιστη χειρουργική εκτομή, και ως εκ τούτου αντιπροσωπεύει έναν σημαντικό τομέα μη ικανοποιημένων ιατρικών αναγκών.

Στη δοκιμή SPRINT Stratum 1 συμμετείχαν 50 παιδιατρικοί ασθενείς (διάμεση ηλικία 10,2 ετών, εύρος: 3,5-17,4), αυτά τα παιδιά είχαν NF1 και μη λειτουργικό PN (ορίζεται ως ελλιπής εκτομή αλλά δεν θα ενέχουν σοβαρό κίνδυνο για τον ασθενή PN). Τα πιο συνηθισμένα συμπτώματα που σχετίζονται με τους νευροϊνωμένους είναι η παραμόρφωση (44 περιπτώσεις), η κινητική δυσλειτουργία (33 περιπτώσεις) και ο πόνος (26 περιπτώσεις). Στη δοκιμή, οι ασθενείς έλαβαν από του στόματος 25 mg / m2 (η εγκεκριμένη συνιστώμενη δόση) Koselugo δύο φορές την ημέρα έως ότου επιδεινώθηκε η κατάσταση ή εμφανίστηκαν μη αποδεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες. Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, ο όγκος του όγκου του ασθενούς αλλάζει και τα συμπτώματα της νόσου που σχετίζονται με τον όγκο αξιολογήθηκαν ρουτίνα και προσδιορίστηκε το συνολικό ποσοστό απόκρισης (ORR), το οποίο ορίστηκε ως πλήρης ή μερική απόκριση επιβεβαιωμένη από MRI σε 3-6 μήνες (όγκος όγκου PN μείωση ≥ 20%) το ποσοστό των ασθενών.

Τα δεδομένα που δημοσιεύθηκαν στο NEJM δείχνουν ότι από τις 29 Μαρτίου 2019, 35 από τους 50 ασθενείς έχουν επιβεβαιώσει ύφεση, δηλαδή, το συνολικό ποσοστό ύφεσης (ORR) της στοματικής μονοθεραπείας Koselugo δύο φορές την ημέρα είναι 70% (n=35) / 50 ), όλοι οι ασθενείς είχαν μερική ύφεση (PR). Μεταξύ των 35 ασθενών με επιβεβαιωμένη ύφεση, 28 (80%) εμφάνισαν παρατεταμένη ύφεση (διάρκεια ύφεσης ≥ 1 έτος).

Επιπλέον, η δοκιμή αξιολόγησε επίσης τον αντίκτυπο του Koselugo σε άλλα κλινικά αποτελέσματα των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των αλλαγών στα ελαττώματα που σχετίζονται με το PN, τα συμπτώματα και τη λειτουργική βλάβη. Αν και το μέγεθος του δείγματος των ασθενών που αξιολογούν κάθε νοσηρότητα που σχετίζεται με το PN (όπως ελαττώματα, πόνος, προβλήματα δύναμης και κινητικότητας, συμπίεση των αεραγωγών, διαταραχή της όρασης και δυσλειτουργία της ουροδόχου κύστης ή του εντέρου) είναι μικρά, ελαττώματα, συμπτώματα και λειτουργίες που σχετίζονται με το PN κατά τη διάρκεια της θεραπείας. η ζημιά έδειξε επίσης βελτίωση.

Συγκεκριμένα: Μετά από 1 έτος θεραπείας, η βαθμολογία έντασης πόνου όγκου που αναφέρθηκε από τους ασθενείς μειώθηκε κατά 2 βαθμούς κατά μέσο όρο, η οποία θεωρείται κλινικά σημαντική βελτίωση. Επιπλέον, η καθημερινή λειτουργία (38% και 50%, αντίστοιχα) και η συνολική ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία (48% και 58%, αντίστοιχα) αναφέρονται από παιδιά και γονείς, καθώς και από τις λειτουργίες της δύναμης (56%) και εύρος κίνησης (38%) Στο αποτέλεσμα, παρατηρήθηκαν επίσης κλινικά σημαντικές βελτιώσεις.

Σε 3 χρόνια παρακολούθησης, το ποσοστό επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου στην ομάδα θεραπείας Koselugo ήταν 84%, σε σύγκριση με μόνο το 15% στην ομάδα ελέγχου φυσικού ιστορικού της νόσου. Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, 5 ασθενείς διέκοψαν τη θεραπεία λόγω πιθανών τοξικών επιδράσεων που σχετίζονται με το Koselugo και 6 ασθενών&# 39. η κατάσταση επιδεινώθηκε. Οι πιο συχνές τοξικές αντιδράσεις είναι η ναυτία, ο έμετος, η διάρροια, η ασυμπτωματική αύξηση των επιπέδων της φωσφοκινάσης της κρεατίνης, το εξάνθημα που μοιάζει με ακμή και η παρονυχία.

Η μοριακή δομή του δραστικού φαρμακευτικού συστατικού Koselugo&# 39 selumetinib (πηγή εικόνας: chemicalbook.com)

Το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό του Koselugo είναι το selumetinib, το οποίο είναι από του στόματος, ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας κινάσης ΜΕΚ1 / 2. Το γονίδιο NF1 κωδικοποιεί τη νευροϊβρωμίνη (νευροϊβρωμίνη), η οποία ρυθμίζει αρνητικά την οδό RAS / MAPK και βοηθά στον έλεγχο της ανάπτυξης των κυττάρων, της διαφοροποίησης και της επιβίωσης. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο NF1 μπορεί να οδηγήσουν σε δυσρύθμιση της οδού σηματοδότησης RAS / RAF / MEK / ERK, η οποία μπορεί να προκαλέσει ανάπτυξη, διαίρεση και αναπαραγωγή των κυττάρων με ανεξέλεγκτο τρόπο και μπορεί να οδηγήσει σε ανάπτυξη όγκου. Το σελομετινίμπη αναστέλλει δυνητικά την ανάπτυξη όγκων αναστέλλοντας το ένζυμο ΜΕΚ σε αυτό το μονοπάτι. Επί του παρόντος, το σελομετινίμπη αξιολογείται ως θεραπεία ενός παράγοντα και συνδυάζεται με άλλες θεραπείες για τη θεραπεία πολλαπλών τύπων όγκων σε κλινικές μελέτες.

Το Selumetinib ανακαλύφθηκε από την Array BioPharma και η AstraZeneca ενέκρινε τα αποκλειστικά δικαιώματα παγκοσμίως για το συγκρότημα το 2003. Τον Ιούλιο του 2018, η AstraZeneca και η Merck κατέληξαν σε μια στρατηγική συνεργασία ογκολογίας για την από κοινού ανάπτυξη και εμπορία του selumetinib και του αναστολέα PARP Lynparza σε παγκόσμια κλίμακα. Επί του παρόντος, τα δύο μέρη διεξάγουν κλινική έρευνα Φάσης Ι / ΙΙ SPRINT για να διερευνήσουν τα πιθανά οφέλη της σελομετινίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς με μη λειτουργικό πνευμονοειδές νευροϊνίωμα (PN).