Ο αναστολέας Bristol-Myers Squibb JAK2 Inrebic εγκρίθηκε από την ΕΕ

Η Bristol-Myers Squibb (BMS) ανακοίνωσε πρόσφατα ότι η Ευρωπαϊκή Επιτροπή (EC) έχει χορηγήσει πλήρη άδεια κυκλοφορίας για το Inrebic (fedratinib), έναν εξαιρετικά εκλεκτικό αναστολέα JAK2 για την πρωτογενή μυελοΐνωση και την πολυκυτταραιμία vera Μετα-μυελόβρωση, πρωτογενή θρομβοκυτταραιμία, ενήλικες ασθενείς με μυελοΐνωση θεραπεία της σχετιζόμενης με τη νόσο σπληνομεγαλίας (διεύρυνση του σπλήνα) ή συμπτωμάτων, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που δεν έχουν λάβει αναστολείς JAK (ασθενείς που δεν έχουν αναστολείς JAK) και ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με ρουσολιτινίμπη (Jakavi / Jakafi, ruxotinib, Novartis / Incyte oral JAK1 / Αναστολείς JAK2) (ασθενείς που έλαβαν αναστολείς JAK).

Αξίζει να σημειωθεί ότι το Inrebic είναι η πρώτη νέα θεραπεία για τη μυελοΐνωση στην Ευρώπη τα τελευταία 10 χρόνια και θα είναι επίσης η πρώτη ίνα μυελού των οστών που έχει αποτύχει στη θεραπεία με ρουσολιτινίμπη, είναι δυσανεκτική στη ρουξολιτινίμπη ή αντιμετωπίζεται αρχικά με αναστολείς JAK. Η μία φορά την ημέρα στοματική θεραπεία που μειώνει σημαντικά τον όγκο του σπλήνα και το βάρος των συμπτωμάτων σε ασθενείς με μορφολογία. Τα τελευταία δέκα χρόνια, το ruxolitinib δεν έχει χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένη μυελοϊνωση. Αυτή η σπάνια νόσος του μυελού των οστών χαρακτηρίζεται από αδυναμία και σπληνομεγαλία.

Η Inrebic εξαγοράστηκε από την εξαγορά της Xinji από την Bristol-Myers Squibb&# 39, 74 δισεκατομμύρια δολάρια ΗΠΑ. Τον Αύγουστο του 2019, το Inrebic εγκρίθηκε από το FDA των ΗΠΑ για χρήση σε πρωτογενή ή δευτερογενή (ενδιάμεσο-2 / υψηλού κινδύνου) πρωτογενή ή δευτερογενή (μετα-πολυκυτταραιμία ή μετα-απαραίτητη θρομβοκυτταραιμία) μυελού των οστών Θεραπεία ενήλικου ασθενείς με ίνωση. Το Inrebic εγκρίθηκε μέσω της διαδικασίας επανεξέτασης προτεραιότητας του FDA&# 39 και είχε προηγουμένως λάβει τον χαρακτηρισμό ορφανού φαρμάκου. Επιπλέον, το Inrebic έχει επίσης εγκριθεί από τον Καναδά.

Η μυελοΐνωση είναι μια σοβαρή νόσος του μυελού των οστών που καταστρέφει την κανονική παραγωγή κυττάρων αίματος του&# 39. Αυτή η έγκριση καθιστά το Inrebic το πρώτο νέο φάρμακο για τη μυελοΐνωση που έχει εγκριθεί από το FDA των ΗΠΑ κατά την τελευταία δεκαετία και θα παρέχει στους ασθενείς μια νέα επιλογή στοματικής θεραπείας μία φορά την ημέρα. Το 2011, ο αναστολέας JAK1 / JAK2 της Novartis / Incyte&# 39, Jakafi (ruxolitinib) εγκρίθηκε από το FDA και έγινε το πρώτο φάρμακο για τη θεραπεία της μυελοϊνοποίησης, το οποίο λαμβάνεται από το στόμα δύο φορές την ημέρα.

Πρέπει να σημειωθεί ότι οι πληροφορίες σχετικά με τη συνταγή του προϊόντος του Inrebic&# 39 συνοδεύονται από προειδοποίηση μαύρου κουτιού, που υποδεικνύει τον κίνδυνο σοβαρής και θανατηφόρας εγκεφαλοπάθειας (εγκεφαλική βλάβη ή δυσλειτουργία), συμπεριλαμβανομένων των Wernicke' s. Σε κλινικές μελέτες, 1,3% (n=8/608) των ασθενών που έλαβαν Inrebic θεραπεία εμφάνισαν σοβαρή εγκεφαλοπάθεια, εκ των οποίων 0,16% (n=1/608) πέθανε. Η εγκεφαλοπάθεια του Wernicke&# 39 είναι μια νευρολογική κατάσταση έκτακτης ανάγκης που προκαλείται από ανεπάρκεια θειαμίνης (βιταμίνη Β1). Όλοι οι ασθενείς πρέπει να ελέγχονται για τα επίπεδα θειαμίνης πριν από την έναρξη της θεραπείας με Inrebic και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Ασθενείς με ανεπάρκεια θειαμίνης δεν μπορούν να ξεκινήσουν τη θεραπεία. η θειαμίνη πρέπει να συμπληρώνεται πριν από τη θεραπεία. Εάν υπάρχει υποψία εγκεφαλοπάθειας, η θεραπεία με Inrebic θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να ξεκινήσει η παρεντερική θειαμίνη. Παρακολουθήστε έως ότου τα συμπτώματα εξαφανιστούν ή βελτιωθούν και τα επίπεδα θειαμίνης κανονικοποιούνται

Αυτή η έγκριση βασίζεται στα αποτελέσματα της μελέτης JAKARTA και της μελέτης JAKARTA2. Ο ερευνητής αυτών των δύο μελετών, η Δρ Claire Harrison, MD, Καθηγητής Αιματολογίας στο Guy and St Thomas National Health Trust στο Λονδίνο, δήλωσε:&«Η μυελοβρίωση είναι μια σοβαρή ασθένεια μυελού των οστών που συνήθως εξασθενεί τους ανθρώπους. Υπάρχει μόνο ένα εγκεκριμένο θεραπευτικό σχήμα. Τα κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι η θεραπεία με Inrebic οδηγεί σε κλινικά σημαντική μείωση του όγκου και των συμπτωμάτων του σπλήνα σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με ρουσολιτινίμπη και έχουν προχωρήσει ή δεν έχουν λάβει ακόμη θεραπεία αναστολέα JAK. Στην Ευρωπαϊκή Ένωση, περίπου κάθε 10 χρόνια ετησίως Ένας στους 10.000 ανθρώπους διαγιγνώσκεται με μυελοΐνωση και η σημερινή έγκριση παρέχει μια σημαντική νέα επιλογή για ασθενείς που εξακολουθούν να χρειάζονται επειγόντως νέες θεραπείες."

Το αναπτυξιακό έργο του Inrebic αποτελείται από πολλαπλές μελέτες (συμπεριλαμβανομένης της κλινικής μελέτης φάσης III JAKARTA και κλινικής μελέτης φάσης II JAKARTA2). Συνολικά, 608 ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον μία θεραπεία (εύρος δόσης: 30mg έως 800mg), εκ των οποίων 459 περιπτώσεις ασθενών με μυελοΐνωση, συμπεριλαμβανομένων 97 ασθενών που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία Jakafi.

Η έγκριση της ΕΕ βασίζεται στα αποτελέσματα των μελετών JAKARTA και JAKARTA2. Το JAKARTA είναι μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 289 ασθενείς με πρωτοπαθή ή δευτερογενή μυελοΐνωση που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με αναστολείς JAK. Αξιολόγησε δύο δόσεις (400mg και 500mg) Inrebic έναντι αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του εικονικού φαρμάκου. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι μετά το τέλος του έκτου κύκλου θεραπείας, 37% (n=35/96) ασθενείς στην ομάδα δόσης Inrebic 400mg είχαν μείωση ≥35% στον όγκο της σπλήνας σε σύγκριση με την αρχική τιμή και 40% (n=36/89) οι ασθενείς είχαν συνολικά συμπτώματα μυελοϊνώσεως. Οι βαθμολογίες βελτιώθηκαν κατά ≥50% από την έναρξη και η ομάδα του εικονικού φαρμάκου ήταν 1% (n=1/96) και 9% (n=7/81), και τα δεδομένα ήταν στατιστικά σημαντικά διαφορετικά (και τα δύο p<>

Το JAKARTA2 είναι μια μελέτη ανοιχτής ετικέτας ενός βραχίονα που διεξήχθη σε 97 ασθενείς με πρωτοπαθή ή δευτερογενή μυελοΐνωση που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με Jakafi για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του Inrebic (αρχική δόση 400mg). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η θεραπεία με Inrebic έδειξε ένα κλινικά σημαντικό ποσοστό απόκρισης. Μεταξύ των ασθενών με πρόθεση θεραπείας (ITT, n=97), το 31% των ασθενών είχε μείωση όγκου σπλήνα ≥35% μετά τον έκτο κύκλο θεραπείας. Από αυτούς τους 97 ασθενείς, 79 (81%) πληρούσαν τα στενότερα κριτήρια αντοχής ή δυσανεξίας στη Jakafi. Σε αυτήν την ομάδα, το ποσοστό των ασθενών με μείωση όγκου σπλήνα ≥35% στο τέλος του 6ου κύκλου ήταν 30% (95% CI: 21, 42), το οποίο ήταν συνεπές με το ποσοστό απόκρισης που παρατηρήθηκε στον πληθυσμό ITT. Επιπλέον, στον πληθυσμό ITT (95% CI: 18, 37) και στους ασθενείς που περιλαμβάνονται στην ανάλυση κριτηρίου στένωσης (95% CI: 17, 39), το ποσοστό των ασθενών με ποσοστό ύφεσης συμπτωμάτων ≥ 50% ήταν 27%.

Μοριακή δομή του fedratinib (πηγή εικόνας: Wikipedia)

Το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό του Inrebic είναι το fedratinib, το οποίο είναι ένας αναστολέας από του στόματος κινάσης που είναι δραστικός έναντι της κινάσης 2 που σχετίζεται με άγριου τύπου και ενεργοποιημένης της μετάλλαξης (JAK2) και της τυροσίνης κινάσης 3 τύπου FMS (FLT3). Το fedratinib είναι εκλεκτικός αναστολέας του JAK2. Σε σύγκριση με τα μέλη της οικογένειας JAK1, JAK3 και TYK2, έχει υψηλότερη ανασταλτική επίδραση στο JAK2. Η μη φυσιολογική ενεργοποίηση του JAK2 σχετίζεται με μυελοπολλαπλασιαστικούς όγκους (MPN), συμπεριλαμβανομένης της μυελοβρίωσης και της πολυκυτταραιμίας.

Σε μοντέλα κυττάρων που εκφράζουν μεταλλάξεις για να ενεργοποιήσουν το JAK2 ή το FLT3, το fedratinib μπορεί να μειώσει τη φωσφορυλίωση των μετατροπέων σήματος και τους ενεργοποιητές της μεταγραφής (STAT3 / 5), να αναστείλει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και να προκαλέσει αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο. Σε ένα μοντέλο ποντικού μυελοπολλαπλασιαστικής νόσου που οδηγείται από το JAK2V617F, το fedratinib μπλόκαρε τη φωσφορυλίωση του STAT3 / 5, βελτίωσε την επιβίωση και βελτίωσε συμπτώματα που σχετίζονται με ασθένειες, όπως λευκοπενία, αιματοκρίτης, σπληνομεγαλία και ίνωση.