Έρευνα κυττάρων: Δημιούργησε μια νέα γενιά προ-φαρμάκων IL-15 περιορισμένων όγκων υψηλής απόδοσης και χαμηλής τοξικότητας

Η Cell Research δημοσίευσε στο διαδίκτυο μια ερευνητική εργασία Tumor-conditional IL-15 pro-cytokine reaktives anti-tumor ανοσοποιητική με περιορισμένη τοξικότητα, η οποία ολοκληρώθηκε από τον Peng Hua, ερευνητή στο Ινστιτούτο Βιοφυσικής, Κινέζικη Ακαδημία Επιστημών και Fu Yangxin, καθηγητής στο Πανεπιστήμιο του Τέξας Southwestern Medical Center. Έρευνα και ανάπτυξη νέας γενιάς προφαρμάκων IL-15 περιορισμένης όγκου υψηλής απόδοσης και χαμηλής τοξικότητας.

Προς το παρόν, η περισσότερη ανοσοθεραπεία όγκου επικεντρώνεται στον αποκλεισμό των ανοσοκατασταλτικών σημάτων ή στην ενεργοποίηση ανοσοδιεγερτικών σημάτων. Ωστόσο, η σοβαρή τοξικότητα που σχετίζεται με τη θεραπεία και ο κακός έλεγχος των όγκων που προκαλούνται από στοχευμένη κατανομή εκτός όγκου περιορίζουν την κλινική εφαρμογή της ανοσοθεραπείας. Η IL-2 είναι μια πλειοτροπική κυτοκίνη που μπορεί να επεκτείνει τα Τ κύτταρα και τα ΝΚ κύτταρα. Η IL-2 μπορεί επίσης να ενεργοποιήσει τα ανοσοκατασταλτικά Τ κύτταρα (Ρυθμιστικά Τ κύτταρα, Treg), να προκαλέσει τον θάνατο των κυττάρων Τ (ενεργοποίηση του κυτταρικού θανάτου, AICD), να διεγείρει τα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων και να προκαλέσει σοβαρές παρενέργειες, επομένως δεν έχει εφαρμοστεί κλινικά. Σε σύγκριση με την IL-2, η IL-15 έχει τα ακόλουθα πλεονεκτήματα στη θεραπεία όγκων: Η IL-15 μπορεί να αποφύγει τον κυτταρικό θάνατο που προκαλείται από ενεργοποίηση και να προκαλέσει την παραγωγή και τον πολλαπλασιασμό σταθερής κατάστασης Τ κυττάρων μνήμης μεγαλύτερης διάρκειας. Το IL-15 δεν θα επεκταθεί Αύξηση κυττάρων Treg. Το IL-15 δεν δρα στα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα για να προκαλέσει συστηματικές παρενέργειες. Ως εκ τούτου, η IL-15 είναι επί του παρόντος μια πιθανή κυτταροκίνη ανοσοθεραπείας όγκου. Ωστόσο, οι υποδοχείς IL-15 εκφράζονται ευρέως στους περιφερειακούς ιστούς και η χορήγηση με ένεση IL-15 μπορεί να προκαλέσει τοξικές παρενέργειες και να περιορίσει τη θεραπευτική επίδραση των όγκων. Με βάση την ανοσορρυθμιστική δράση της IL-15, οι ερευνητές σχεδίασαν ένα εξαιρετικά αποτελεσματικό και χαμηλής τοξικότητας αντι-όγκο προφάρμακο-το pro-IL-15 για πρώτη φορά. Οι ερευνητές συνέδεσαν τον εξωκυττάριο τομέα του IL-15Rβ με το Ν-άκρο του IL-15 μέσω ενός υποστρώματος πολυπεπτιδίου μεταλλικής μήτρας πρωτεάσης-14 (το οποίο εκφράζεται έντονα στους ιστούς του όγκου και χαμηλό στους κανονικούς ιστούς) για αναστρεψιμότητα. Για να αποκλείσετε τη δραστηριότητα του IL-15. Το Pro-IL-15 βρίσκεται σε κλειστή κατάσταση στην περιφέρεια για να αποφευχθεί η απελευθέρωση δραστηριότητας και να προκληθεί τοξικότητα. όταν το φάρμακο εισέρχεται στον ιστό του όγκου, η εξαιρετικά εκφρασμένη μεταλλοπρωτεϊνάση-14 στον όγκο χωνεύει και διασπά το τμήμα πεπτιδίου σύνδεσης, απελευθερώνει τη δραστηριότητα της IL-15 και ενεργοποιεί την αντίδραση κατά του όγκου ανοσίας.

Το Pro-IL-15 μειώνει τη συστηματική τοξικότητα εμποδίζοντας την ενεργοποίηση και επέκταση των περιφερειακών κυττάρων ΝΚ και των Τ κυττάρων, αλλά διατηρεί αποτελεσματική αντικαρκινική ικανότητα. Η αντικαρκινική επίδραση του Pro-IL-15 εξαρτάται από τα CD8+ Τ κύτταρα και το τελικό μόριο IFN-γ εγγενώς παρόν στον όγκο. Η θεραπεία Pro-IL-15 αυξάνει σημαντικά τα Τ-κύτταρα TCF1+Tim-3-CD8+ Τ παρόμοια με βλαστοκύτταρα στους ιστούς του όγκου και βοηθά στην υπέρβαση της ανοχής αποκλεισμού του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου (ICB). Επιπλέον, στο" κρύο" μοντέλο όγκου με λιγότερη ανοσοκυτταρική διήθηση όπως TUBO, pro-IL-15 σε συνδυασμό με στοχευμένη θεραπεία με αναστολέα τυροσίνης κινάσης (TKI) παράγει συνεργιστικό αντικαρκινικό θεραπευτικό αποτέλεσμα, υποδεικνύοντας ότι το pro-IL-15 βοηθά στην υπέρβαση της αντίστασης στη στοχευμένη θεραπεία. Αυτή η έρευνα θα λύσει το πρόβλημα των μεγάλων τοξικών και παρενεργειών που συναντώνται στην κλινική εφαρμογή των κυτοκινών και έχει σημαντική καθοδηγητική σημασία για την υπέρβαση του ανοσολογικού σημείου ελέγχου που εμποδίζει την ανοχή στη θεραπεία και βελτιώνει την αποτελεσματικότητα των στοχευμένων φαρμάκων.