Η Eisai λανσάρει το Tazverik στην ιαπωνική αγορά: ο πρώτος αναστολέας EZH2

Η Eisai ανακοίνωσε πρόσφατα ότι κυκλοφόρησε το αντικαρκινικό φάρμακο Tazverik (ταζεμετοστάτη, δισκία 200mg) στην ιαπωνική αγορά. Το φάρμακο ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική σε μετάλλαξη EZH2 θετικό ωοθυλακικό λέμφωμα (FL) (χρησιμοποιείται μόνο όταν η τυπική θεραπεία δεν εφαρμόζεται).

Το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό του Tazverik είναι η tazemetostat, η οποία είναι ένας από του στόματος, πρωτοπόρος αναστολέας μικρών μορίων EZH2, που δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας την ιδιόκτητη πλατφόρμα προϊόντων Epizyme' Το φάρμακο είναι ένα επιγενετικό φάρμακο που αναστέλλει εκλεκτικά το EZH2. Το EZH2 είναι ένα επιγενετικό ένζυμο της οικογένειας μεθυλτρανσφεράσης ιστόνης, το οποίο πιστεύεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση. Η ταζεμετοστάτη αναστέλλει την EZH2, η οποία μπορεί να οδηγήσει στον έλεγχο της έκφρασης διαφόρων γονιδίων που σχετίζονται με τον καρκίνο, εμποδίζοντας έτσι τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. Το Eisai είναι υπεύθυνο για την ανάπτυξη και την εμπορευματοποίηση του tazemetostat στην Ιαπωνία, ενώ το Epizyme είναι υπεύθυνο για όλες τις περιοχές εκτός της Ιαπωνίας.

Στην Ιαπωνία, το Tazverik εγκρίθηκε τον Ιούνιο του 2021. Η έγκριση βασίζεται στα αποτελέσματα μιας κλινικής δοκιμής πολλαπλών κέντρων, ανοιχτής ετικέτας, φάσης ΙΙ (μελέτη 206) που πραγματοποιήθηκε από την Eisai στην Ιαπωνία και στα αποτελέσματα άλλων κλινικών μελέτες που πραγματοποιήθηκαν από το Epizyme εκτός Ιαπωνίας. Μελέτη 206 εγγεγραμμένων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πρωτοπαθές ωοθυλακικό λέμφωμα (FL) με θετικές μεταλλάξεις στο γονίδιο EZH2. Το κύριο τελικό σημείο ήταν το αντικειμενικό ποσοστό απόκρισης (ORR) και το δευτερεύον τελικό σημείο περιλάμβανε ασφάλεια.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μελέτη της Μελέτης 206 έφτασε στο αρχικό τελικό σημείο και ξεπέρασε το προκαθορισμένο όριο ύφεσης του όγκου, το οποίο είναι στατιστικά σημαντικό: μέσω των αποτελεσμάτων αξιολόγησης της ανεξάρτητης επιτροπής ανασκόπησης (IRC), θετικοί σε μετάλλαξη EZH2 ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική FL (n=17) Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) ήταν 76,5% (90% CI: 53,9-91,5). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας (ΤΕΑΕ, επίπτωση ≥25%) που παρατηρήθηκαν στη μελέτη περιλάμβαναν: οσφρητική δυσλειτουργία (52,9%), ρινοφαρυγγίτιδα (35,3%), λεμφοπενία (29,4%) και αυξημένη φωσφοκινάση κρεατίνης αίματος (29,4%).

Η Eisai θα πραγματοποιήσει ειδική έρευνα αποτελεσμάτων μετά την κυκλοφορία (παρακολούθηση όλων των περιπτώσεων) σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν Tazverik έως ότου επιτευχθεί ο προκαθορισμένος αριθμός ασθενών σύμφωνα με τους όρους έγκρισης που ορίζει το MHLW.

Το θυλακιώδες λέμφωμα (FL) είναι ένα λέμφωμα Β-κυττάρων χαμηλού βαθμού που αντιπροσωπεύει το 10-20% του λεμφώματος μη-Hodgkin' (NHL). Το FL συνήθως αναπτύσσεται αργά και είναι ευαίσθητο στη χημειοθεραπεία. Ωστόσο, επειδή το FL συχνά επαναλαμβάνεται επανειλημμένα, εξακολουθεί να είναι δύσκολο να θεραπευτεί και πρέπει να αναπτυχθούν νέες στρατηγικές θεραπείας. Σύμφωνα με αναφορές, το 7-27% του FL έχει μεταλλάξεις λειτουργικού κέρδους στο γονίδιο EZH2. Στην Ιαπωνία, υπάρχουν περίπου 600-2400 ασθενείς με FL με μεταλλάξεις EZH2. Τον Μάιο του 2021, το προϊόν δοκιμής μετάλλαξης cobas EZH2 της Roche Diagnostics KK' s εγκρίθηκε ως συνοδευτικό διαγνωστικό προϊόν δοκιμής για μετάλλαξη γονιδίου EZH2.

Το tazemetostat είναι από του στόματος, ισχυρός, πρωτοποριακός, αναστολέας EZH2. Το EZH2 είναι μια μεθυλοτρανσφεράση ιστόνης. Εάν ενεργοποιηθεί ανώμαλα, θα προκαλέσει τα γονίδια που ελέγχουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων να είναι ανεξέλεγκτα, γεγονός που μπορεί να προκαλέσει την απεριόριστη και ταχεία ανάπτυξη λεμφώματος (NHL) και άλλων στερεών νεοπλασματικών κυττάρων. Η ταζεμετοστάτη μπορεί να ασκήσει αντικαρκινική δράση αναστέλλοντας τη δραστηριότητα του ενζύμου EZH2. Σε κλινικές μελέτες, η tazemetostat έχει δείξει την ικανότητα να συρρικνώνεται με ασφάλεια και αποτελεσματικά ή ακόμη και να εξαλείφονται οι όγκοι στο αρχικό στάδιο της θεραπείας.

Μοριακή δομή Tazemetostat

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το tazemetostat (εμπορική ονομασία: Tazverik) έλαβε επιταχυνόμενη έγκριση από τον FDA τον Ιανουάριο του 2020 για τη θεραπεία παιδιατρικών και ενηλίκων ασθενών με μεταστατικό ή τοπικά προχωρημένο επιθηλιοειδές σάρκωμα (ES) που είναι 16 ετών και άνω και δεν πληρούν τις προϋποθέσεις για πλήρης εκτομή. Η έγκριση βασίζεται στα δεδομένα του ποσοστού ανταπόκρισης από την κλινική μελέτη Φάσης ΙΙ. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) της ομάδας ES ήταν 15% και το 67% των ασθενών είχε διάρκεια ανταπόκρισης (DOR) ≥ 6 μήνες. Αξίζει να αναφερθεί ότι η tazemetostat είναι ο πρώτος αναστολέας EZH2 που εγκρίθηκε από τον αμερικανικό FDA και η πρώτη θεραπεία που εγκρίθηκε από τον οργανισμό ειδικά για ασθενείς με ES, σηματοδοτώντας ένα ορόσημο στην κλινική θεραπεία του ES.

Τον Ιούνιο του 2020, η ταζεμετοστάτη εγκρίθηκε εκ νέου από τον αμερικανικό FDA για επιταχυνόμενη έγκριση για τη θεραπεία 2 διαφορετικών ενδείξεων FL: (1) Ο όγκος επιβεβαιώθηκε ότι ήταν θετικός σε μετάλλαξη EZH2 με την εγκεκριμένη από τον FDA μέθοδο δοκιμής και είχε προηγουμένως λάβει τουλάχιστον 2 συστηματικές θεραπείες. Ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική (R/R) FL. (2) Ενήλικες ασθενείς με R/R FL χωρίς ικανοποιητικές εναλλακτικές επιλογές θεραπείας. Η έγκριση βασίζεται στο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) και τη διάρκεια απόκρισης (DOR) των μεταλλαγμένων ασθενών EZH2 και των ασθενών EZH2 άγριου τύπου στην ομάδα FL της κλινικής δοκιμής φάσης II.

Επί του παρόντος, η ταζεμετοστάτη αναπτύσσεται για πολλούς τύπους αιματολογικών κακοηθειών (λέμφωμα μη-Hodgkin: υποτροπιάζον ή πυρίμαχο διάχυτο λέμφωμα μεγάλων κυττάρων Β [DLBCL], θυλακιώδες λέμφωμα [FL]) Και γενετικά καθορισμένοι στερεοί όγκοι (επιθηλιοειδές σάρκωμα, αρθρικό σάρκωμα, INI1 -αρνητικοί όγκοι, ανθεκτικός στον ευνουχισμό καρκίνος του προστάτη, ανθεκτικοί στην πλατίνα συμπαγείς όγκοι κ.λπ.).