Τέσσερα βασικά στοιχεία και τάσεις ανάπτυξης της ανάπτυξης ναρκωτικών ADC

Η τεχνολογία ADC (αντισώματα-συζεύγματα φαρμάκων) είναι η σύνδεση μονοκλωνικών αντισωμάτων και μορίων φαρμάκου μαζί μέσω συνδέσμου, η χρήση της ειδικής στόχευσης αντισωμάτων για τη μεταφορά μορίων φαρμάκου για στόχευση ιστών, τη μείωση των συστημικών τοξικών παρενεργειών των φαρμάκων, τη βελτίωση του παραθύρου θεραπείας φαρμάκων της θεραπείας με αντισώματα [1]. Αφού η ADC που κυκλοφορεί στο αίμα συνδέεται με το αντιγόνο στόχο, ενσωματώνεται από ενδοκυττάρωση που προκαλείται από κλαθρίνη. Το εσωτερικευμένο σύμπλοκο εισέρχεται στη συνέχεια στην οδό ενδοσώματος-λυσοσώματος, και στις περισσότερες περιπτώσεις, μεταφέρεται πρώτα στα πρώιμα ενδοσώματα και μετά στα λυσοσώματα. Το όξινο περιβάλλον και τα πρωτεολυτικά ένζυμα προκαλούν την αποικοδόμηση λυσοσωμάτων που περιέχουν ADC, απελευθερώνοντας έτσι κυτταροτοξικά φάρμακα στο κυτταρόπλασμα. Το απελευθερούμενο κυτταροτοξικό φάρμακο στη συνέχεια ρέει στο κυτταρόπλασμα και προκαλεί απόπτωση μέσω εισαγωγής DNA ή αναστολής της σύνθεσης μικροσωληνίσκων. Επομένως, ο σωστός στόχος, το αντίσωμα, ο σύνδεσμος και το κυτταροτοξικό ωφέλιμο φορτίο έχουν γίνει οι τέσσερις βασικοί παράγοντες που επηρεάζουν τα φάρμακα ADC.

1. Τα βασικά τέσσερα στοιχεία των φαρμάκων ADC

1.1 Επιλογή του σωστού στόχου

Η επιτυχής ανάπτυξη του ADC εξαρτάται από την ειδική σύνδεση αντισωμάτων στο αντιγόνο στόχο. Ο ιδανικός στόχος ADC είναι η υψηλή έκφραση στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων, η χαμηλή έκφραση ή καμία έκφραση σε φυσιολογικούς ιστούς, ή τουλάχιστον περιορίζεται σε συγκεκριμένους ιστούς, όπως CD138, 5Τ4, μεσοθηλίνη, λευχαιμία και CD37. Οι στόχοι που εκφράζονται σε φυσιολογικούς ιστούς θα καταναλώνουν φάρμακα ADC, τα οποία όχι μόνο οδηγούν σε&«εκτός στόχου GG». τοξικές επιδράσεις, αλλά επίσης μειώνει τη δόση ADC εμπλουτισμένη σε καρκινικούς ιστούς και μειώνει το παράθυρο θεραπείας του ADC.

Η αποτελεσματική δράση ADC σχετίζεται με τον αριθμό αντιγόνων στην κυτταρική επιφάνεια. Μελέτες έχουν δείξει ότι για να επιτευχθεί αποτελεσματική δράση ADC, απαιτούνται τουλάχιστον 104 αντιγόνα στην κυτταρική επιφάνεια για να διασφαλιστεί ότι μια θανατηφόρα δόση κυτταροτοξικών φαρμάκων μεταφέρεται στο κύτταρο. Λόγω του περιορισμένου αριθμού αντιγόνων στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων (ο μέσος αριθμός αντιγόνων ανά κυτταρική επιφάνεια είναι περίπου 5.000 έως 106) και τα περισσότερα φάρμακα κλινικού σταδίου ADC έχουν μέσο DAR 3,5 έως 4, επομένως τα φάρμακα ADC παραδίδονται καρκινικά κύτταρα. Πολύ λίγο. Αυτό θεωρείται επίσης ότι είναι ένας από τους κύριους λόγους για την κλινική αποτυχία του ADC σε συνδυασμό με συμβατικά κυτταροτοξικά φάρμακα όπως η μεθοτρεξάτη, η πακλιταξέλη και τα αντιβιοτικά της ανθρακυκλίνης.

Εκτός από την εξειδίκευση και την επαρκή έκφραση, το βέλτιστο αντιγόνο-στόχος θα πρέπει επίσης να προκαλέσει αποτελεσματική εσωτερίκευση ADC. Η σύνδεση του αντισώματος στο επιφανειακό αντιγόνο του κυττάρου στόχου μπορεί να προκαλέσει τη διαδρομή εσωτερικοποίησης του συμπλόκου αντισώματος-αντιγόνου στο κύτταρο, επιτυγχάνοντας έτσι ενδοκυτταρική απελευθέρωση του φαρμάκου.

Προς το παρόν, το αντιγόνο διαφοροποίησης επιφανείας λευκοκυττάρων είναι ο πρώτος ευρέως χρησιμοποιούμενος στόχος ADC. Επί του παρόντος, τα 20 ADC φάρμακα στο στάδιο κλινικής ανάπτυξης έχουν 10 στόχους (CD33, CD30, CD79b, CD22, CD19, CD56, CD138, CD74) στην επιφάνεια του αντιγόνου των λευκοκυττάρων. Πολλά φάρμακα ADC στοχεύουν σε αντιγόνα επιφανείας λευκοκυττάρων σε μεγάλο βαθμό επειδή αυτά τα αντιγόνα εκφράζονται σε μεγάλο βαθμό σε ιστούς όγκων, δεν εκφράζονται σε φυσιολογικούς αιματοποιητικούς ιστούς ή εκφράζονται σε εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα.

Επιπλέον, ορισμένα μόρια επιφανειακού υποδοχέα στερεού όγκου βρέθηκε σταδιακά να είναι κατάλληλοι κλινικοί στόχοι ADC, όπως PSMA στον καρκίνο του προστάτη, υποδοχέας επιδερμικού αυξητικού παράγοντα EGFR και νεκτίνη ιστού καρκίνου των ωοθηκών 4 και άλλα φάρμακα ADC έχουν εισέλθει στην κλινική φάση II. Η Kadcyla εγκρίθηκε από το FDA το 2013 με στόχο το HER2. Το 2019, το Padcev που εγκρίθηκε από το FDA με στόχο το NECTIN4 είναι ο δεύτερος στόχος φαρμάκου ADC που εγκρίθηκε για τη θεραπεία συμπαγών όγκων.

1.2 Επιλογή αντισωμάτων

Η υψηλή εξειδίκευση των μορίων αντισωμάτων είναι η βασική απαίτηση για την επίτευξη της αποτελεσματικότητας των φαρμάκων ADC, έτσι ώστε να συγκεντρωθεί ο κυτταροτοξικός παράγοντας στη θέση του όγκου. Στηριζόμενοι σε υψηλής συγγένειας ειδικά αντισώματα, εκτός από την αποφυγή τοξικότητας σε υγιή κύτταρα, αντισώματα που δεν έχουν ειδικότητα όγκου μπορούν να εξαλειφθούν από το κυκλοφορικό σύστημα, προκαλώντας ADC φάρμακα σε&«καταστρέψτε το GG». πριν φτάσετε στους ιστούς του όγκου. Για αυτόν τον λόγο, τα κυτταροτοξικά φάρμακα συνήθως συνδέονται με το τμήμα Fc ή τη σταθερή περιοχή του mAb για την πρόληψη της ανίχνευσης και της δέσμευσης του αντιγόνου.

Επειδή αυτά τα μόρια αντισώματος 150kDa δεν περιέχουν μόνο πολλές φυσικές θέσεις για σύζευξη, αλλά μπορούν επίσης να τροποποιηθούν για άλλες θέσεις αντίδρασης, όλα τα αντισώματα ADC είναι επί του παρόντος μόρια IgG. Το πλεονέκτημα του μορίου IgG είναι η υψηλή συγγένεια του για το αντιγόνο στόχο και η μεγαλύτερη ημιζωή στο αίμα, η οποία οδηγεί σε αυξημένη συσσώρευση στη θέση του όγκου. Σε σύγκριση με άλλα μόρια IgG, τα IgG1 και IgG3 έχουν πολύ ισχυρότερη εξαρτώμενη από αντισώματα κυτταροτοξικότητα (ADCC) και εξαρτώμενη από συμπληρώματα κυτταροτοξικότητα (CDC), αλλά επειδή το IgG3 έχει μικρότερο χρόνο ημιζωής, δεν είναι ιδανική επιλογή για φάρμακα ADC. Επιπλέον, σε σύγκριση με τα IgG2 και IgG4, η άρθρωση που σχηματίζεται από το IgG1 στο κύτταρο είναι εύκολο να μειωθεί, επομένως είναι δύσκολο να παραχθούν φάρμακα ADC με βάση την παραγωγή κυστεΐνης. Επομένως, επειδή το IgG1 έχει σχετικά ισχυρά ADCC και CDC, μεγάλη ημιζωή και εύκολη παραγωγή, τα περισσότερα φάρμακα ADC κατασκευάζονται επί του παρόντος χρησιμοποιώντας ικριώματα IgG1 [3].

Η ανοσογονικότητα του ADC είναι ένας από τους κύριους καθοριστικούς παράγοντες της κυκλοφορίας ημιζωής. Οι πρώτοι ADCs χρησιμοποίησαν μονοκλωνικά αντισώματα ποντικού για να προκαλέσουν ισχυρή, οξεία ανοσοαπόκριση (HAMA) στο ανθρώπινο σώμα. Επί του παρόντος, οι περισσότεροι ADC χρησιμοποιούν εξανθρωπισμένα αντισώματα ή πλήρως εξανθρωπισμένα αντισώματα.

Γενικά, το ιδανικό mAb για την αρχιτεκτονική ADC θα πρέπει να είναι ένα εξανθρωπισμένο ή πλήρως εξανθρωπισμένο μόριο IgG1 που μπορεί επιλεκτικά να συνδεθεί σε καρκινικά κύτταρα χωρίς να αντιδράσουν διασταυρούμενα με υγιή κύτταρα. Επιπλέον, η εσωτερίκευση ADC μπορεί να είναι ένας σημαντικός παρά παρά ένας απόλυτος παράγοντας για την επιτυχή θεραπεία.

1.3 Επιλογή μορίου τοξίνης (Ωφέλιμο φορτίο)

Τα μόρια τοξίνης αποτελούν βασικό παράγοντα για την επιτυχία της ανάπτυξης φαρμάκων ADC. Μόνο ένα μικρό μέρος του αντισώματος που εγχέεται στο σώμα συσσωρεύεται σε συμπαγείς όγκους ιστούς, οπότε το πρώτο είναι να υπάρχουν υπο-νανομοριακά τοξικά μόρια (τιμή IC50 0,01-0,1 nM). Κατάλληλα ωφέλιμα φορτία. Επιπλέον, τα τοξικά μόρια πρέπει να έχουν κατάλληλες λειτουργικές ομάδες που μπορούν να συζευχθούν, να έχουν ισχυρή κυτταροτοξικότητα, να είναι υδρόφοβα και να είναι πολύ σταθερά υπό φυσιολογικές συνθήκες.

Τα τοξικά μόρια που χρησιμοποιούνται σήμερα για την ανάπτυξη φαρμάκων ADC μπορούν να χωριστούν σε δύο κατηγορίες: αναστολείς μικροσωληνίσκων και παράγοντες βλάβης του DNA, και άλλα μικρά μόρια όπως η α-αμανιτίνη (εκλεκτικοί αναστολείς πολυμεράσης RNA II) είναι επίσης υπό μελέτη [12]. Το πρώτο εκπροσωπείται από τους MMAE και MMAF (δωρεάν φάρμακο IC50: 10-11-10-9M) της Seattle's Genetics και DM1 και DM4 (δωρεάν φάρμακο IC50: 10-11-10-9M) που αναπτύχθηκε από την ImmunoGen's. Το τελευταίο αντιπροσωπεύεται από Calichemicin, duocarmycins και Spirogen's PBD (ελεύθερο φάρμακο IC50< 10-9m).="" αυτές="" οι="" τοξίνες="" έχουν="" αντίστοιχα="" φάρμακα="" adc="" για="" διερεύνηση="" και="" ανάπτυξη="" στο="" κλινικό="" στάδιο.="" πολλές="" εταιρείες="" αναπτύσσουν="" επίσης="" τα="" δικά="" τους="" ωφέλιμα="" φορτία,="" όπως="" η="" nerviano="" medical="" science,="" η="" mersanatherapeutics="" και="" άλλες="">

1.4 Επιλογή συνδέσμου

Αν και είναι σημαντικό να επιλεγούν συγκεκριμένα αντισώματα και ωφέλιμα φορτία ανάλογα με τον τύπο των καρκινικών κυττάρων, όσον αφορά τη φαρμακοκινητική, τη φαρμακολογία και τα θεραπευτικά παράθυρα, η επιλογή κατάλληλων συνδέσμων για τον περιορισμό αντισωμάτων και ωφέλιμων φορτίων είναι το κλειδί για την επιτυχή κατασκευή ADC. Ο ιδανικός σύνδεσμος Πρέπει να πληρούνται οι ακόλουθες προϋποθέσεις: (1) Ο σύνδεσμος πρέπει να είναι σταθερός στο σύστημα κυκλοφορίας του αίματος και μπορεί να απελευθερώσει γρήγορα ενεργά ωφέλιμα φορτία όταν βρίσκεται εντός ή κοντά στα κύτταρα του όγκου. Η αστάθεια του συνδέσμου θα οδηγήσει στην πρόωρη απελευθέρωση ωφέλιμων φορτίων, με αποτέλεσμα φυσιολογικούς ιστούς. Βλάβη κυττάρων. Υπάρχει επίσης μια κλινική μελέτη που δείχνει ότι η σταθερότητα ADC των βελούδιων αλκαλοειδών σχετίζεται αντιστρόφως με ανεπιθύμητες ενέργειες. Επομένως, για τον συνδυασμό αντισωμάτων, ιστών όγκου και ωφέλιμων φορτίων, είναι πολύ σημαντικό να προσδιοριστεί ο συνδετήρας με την καλύτερη σταθερότητα. (2) Μόλις το ADC ενσωματωθεί στον ιστό όγκου στόχου, ο συνδετήρας πρέπει να έχει την ικανότητα να διασπάται γρήγορα και να απελευθερώνει τοξικά μόρια. (3) Η υδροφοβία είναι επίσης ένα σημαντικό χαρακτηριστικό που θεωρείται από τον σύνδεσμο. Οι υδρόφοβες ομάδες σύνδεσης και τα υδρόφοβα ωφέλιμα φορτία προάγουν συνήθως τη συσσώρευση μικρών μορίων ADC, προκαλώντας έτσι ανοσογονικότητα.

Οι συνδέτες διαιρούνται επί του παρόντος σε δύο κατηγορίες: η μία είναι διασπώμενη συνδετική ουσία (συνδέσεις που είναι ασταθείς σε οξύ, συνδετήρες πρωτεάσης που μπορούν να αποσπαστούν, συνδέτες δισουλφιδίου), ο κύριος τύπος φαρμάκων ADC. ο άλλος είναι μη διασπώμενος σύνδεσμος, και η διαφορά είναι αν θα είναι στο Διασπάται μέσα στο κελί.

Ο αποσπώμενος σύνδεσμος έχει σχεδιαστεί για να εκμεταλλεύεται τις διαφορές στο περιβάλλον του συστήματος αίματος και των καρκινικών κυττάρων. Για παράδειγμα, οι ευαίσθητοι σε οξύ συνδέτες είναι συνήθως πολύ σταθεροί στο αίμα, αλλά είναι ασταθείς σε λυσοσώματα με χαμηλό ρΗ και αποικοδομούνται γρήγορα, απελευθερώνοντας ελεύθερο ενεργό τοξικό μόριο (Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin)). Παρομοίως, οι διασυνδεόμενοι με πρωτεάση συνδέτες που είναι ευαίσθητοι στις πρωτεάσες είναι σταθεροί στο αίμα, αλλά σε λυσοσώματα πλούσια σε πρωτεάσες (αναγνωρίζοντας τις συγκεκριμένες πρωτεϊνικές αλληλουχίες τους), διασπώνται γρήγορα για να απελευθερώσουν ενεργά τοξικά μόρια, όπως και το Val-Cit. Ο δεσμός υδρολύεται γρήγορα από ενδοκυτταρικά καθεψίνες (Adcetris (brentuximab vedotin)). Ο σχεδιασμένος διασυνδεδεμένος δισουλφιδικός συνδέτης χρησιμοποιεί έκφραση υψηλού επιπέδου ενδοκυτταρικής μειωμένης γλουταθειόνης και ο μειωμένος δισουλφιδικός δεσμός απελευθερώνει τοξικά μόρια (IMGN-901 (αντι-CD56-μαγιοντανσίνη)) στο κύτταρο.

Ο μη διασπώμενος σύνδεσμος αποτελείται από σταθερούς δεσμούς ανθεκτικούς στην αποδόμηση πρωτεάσης και είναι πολύ σταθερός στο αίμα. Βασίζεται σε συστατικά αντισωμάτων ADC που αποικοδομούνται πλήρως από το κυτταρόπλασμα και τις λυσοσωμικές πρωτεάσες και τελικά απελευθερώνει ένα ωφέλιμο φορτίο που συνδέεται με υπολείμματα αμινοξέων που προέρχονται από το αποικοδομημένο αντίσωμα για τη θανάτωση καρκινικών κυττάρων (π.χ. ado-trastuzumab emtansine, T-DM1 ή Kadcyla). Ταυτόχρονα, τα φάρμακα ADC που δεν μπορούν να διασπάσουν τον συνδετήρα δεν μπορούν να απελευθερωθούν εξωκυτταρικά και δεν μπορούν να σκοτώσουν τα γειτονικά καρκινικά κύτταρα με&«bystander effect GG».

Φυσικά, η επιλογή του τύπου συνδέσμου σχετίζεται στενά με την επιλογή στόχου. Μεταξύ των φαρμάκων ADC με διασπώμενο συνδετήρα, οι στόχοι είναι τα αντιγόνα Β κυττάρων (CD19, CD20, CD21, CD22, CD79B, CD180), τα οποία έχουν αποδειχθεί πολύ αποτελεσματικά ίη νίνο. Αντίθετα, σε φάρμακα ADC με αδιαμφισβήτητους συνδέσμους, οι στόχοι που επιβεβαιώθηκαν ότι ενδοκυτταρίστηκαν ίη νίνο και μεταφέρθηκαν γρήγορα σε λυσοσώματα περιλαμβάνουν τα CD22 και CD79b.

Είναι ο απώτερος στόχος του Linker να διασφαλίσει την ειδική απελευθέρωση ελεύθερων φαρμάκων σε καρκινικά κύτταρα και ο έλεγχος της τοξικότητας του φαρμάκου είναι επίσης πολύ σημαντικός. Στο τέλος, απαιτείται ανάλυση κατά περίπτωση για να αποφασίσει πώς να επιλέξει βέλτιστα τον κατάλληλο σύνδεσμο, στόχο και μόριο δηλητηρίου για να εξισορροπήσει την αποτελεσματικότητα και την τοξικότητα των φαρμάκων ADC.

2. Η ιστορία της ανάπτυξης ναρκωτικών ADC βλέπει τις αλλαγές των βασικών τεσσάρων στοιχείων

Η ανάπτυξη των ογκολογικών φαρμάκων μπορεί να εντοπιστεί στα μέσα του εικοστού αιώνα. Ανακαλύφθηκε ότι οι μουστάρδες αζώτου καταστρέφουν μεμονωμένους μυελούς οστών και λεμφοειδείς ιστούς στοχεύοντας ταχέως διαιρούμενα καρκινικά κύτταρα. Τέτοια φάρμακα περιλαμβάνουν ανάλογα φολικού οξέος και πουρίνης (μεθοτρεξάτη και 6-μερκαπτοπουρίνη), αναστολείς / προαγωγείς πολυμερισμού μικροσωληνίσκων (αλκαλοειδή vinca και ταξάνες) και καταστροφείς DNA (ανθρακυκλίνες και άζωτο) Μουστάρδα) [2]. Δεδομένου ότι τα φάρμακα πρώιμης θεραπείας του καρκίνου όχι μόνο στοχεύουν καρκινικά κύτταρα αλλά είχαν επίσης θανάτωση σε όλα τα διαιρούμενα κύτταρα στο σώμα, οδηγώντας σε σοβαρές παρενέργειες σε ασθενείς, αυτό περιόρισε σημαντικά τη δοσολογία του φαρμάκου και τον θεραπευτικό δείκτη του φαρμάκου (μέγιστο ανεκτό δόση / ελάχιστη αποτελεσματική δόση) είναι πολύ χαμηλή, το παράθυρο θεραπείας είναι στενό. Τα φάρμακα ADC μπορούν να επιτρέψουν την επιλεκτική διανομή τοξικών ενώσεων σε συγκεκριμένα καρκινικά κύτταρα.

2.1 Φάρμακα ADC πρώτης γενιάς

Μεταξύ των φαρμάκων ADC πρώτης γενιάς, αντικαρκινικά φάρμακα όπως μιτομυκίνη C, idarubicin, ανθρακυκλίνες, Ν-ακετυλ μελφαλάνη, δοξορουβικίνη, αλκαλοειδή βίνκα και μεθοτρεξάτη περνούν κυρίως μέσω μη αποσπώμενου συνδέσμου Ο συνδετήρας (αμίδιο ή ηλεκτριμίδιο) συνδέεται με το μονοκλωνικό ποντίκι αντίσωμα.

Το 2000, η ​​FDA των ΗΠΑ ενέκρινε το πρώτο συζευγμένο με αντίσωμα φάρμακο Gemtuzumab Ozogamicin (εμπορική ονομασία Mylotarg, Wyeth, θυγατρική της Pfizer). Ο στόχος ήταν το CD33. Το Gemtuzumab Ozogamicin αποτελείται από τρία μέρη: 1) Ανασυνδυασμένο εξανθρωπισμένο IgG4 kappa μονοκλωνικό αντίσωμα Gemtuzumab; 2) Κυτταροτοξική Ν-ακετυλο γάμμα καλιχεαμικίνη. 3) Τύπος διάσπασης οξέος που αποτελείται από 4- (4-ακετυλοφαινοξυ) -βουτανοϊκό οξύ (AcBut) και 3-μεθυλ-3-μερκαπτοβουτάνιο υδραζίδιο (διμεθυλυδραζίδιο) Λειτουργικό μόριο συνδετήρα. Το μόριο Linker συνδέει ομοιοπολικώς καλικεαμικίνη με το μονοκλωνικό αντίσωμα, και ο λόγος φαρμάκου-αντισώματος ADR είναι κατά μέσο όρο 2 έως 3. Αφού ενδοκυτταροδοτήσει από κύτταρα στόχους, το φάρμακο απελευθερώνει καλικεαμικίνη με υδρόλυση συνδετήρα, προκαλώντας θραύση διπλού κλώνου DNA, με αποτέλεσμα διακοπή κύκλου κυττάρου και απόπτωση. Αυτό το φάρμακο χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της θετικής σε CD33 οξείας μυελογενής λευχαιμίας.

Αργότερα, διαπιστώθηκε ότι το Gemtuzumab Ozogamicin δεν έχει σημαντικά κλινικά πλεονεκτήματα σε σύγκριση με άλλα αντικαρκινικά φάρμακα και έχει σοβαρή ηπατική τοξικότητα. Το 2010, 10 χρόνια μετά την εισαγωγή του Gemtuzumab Ozogamicin, πήρε την πρωτοβουλία να αποσυρθεί από την αγορά. Οι πιθανές ανεπάρκειες της θεραπείας του Gemtuzumab Ozogamicin περιλαμβάνουν αστάθεια του συνδέτη, απελευθερώνοντας το 50% του χημικού φαρμάκου σε περίπου 48 ώρες. η καλιχεαμικίνη στο φάρμακο είναι πολύ υδρόφοβη, ο ρυθμός δέσμευσης με το μονοκλωνικό αντίσωμα είναι 50%, η τοξικότητα είναι υψηλή, CMC κακή. Επιπλέον, υπάρχουν μελέτες που δείχνουν ότι το μονοκλωνικό αντίσωμα Gemtuzumab μπορεί να καθαριστεί από τα κύτταρα με αντλίες εκροής (MDR1 και MRP1) και δεν έχει σημαντική κλινική επίδραση σε σύγκριση με άλλα αντικαρκινικά φάρμακα.

2.2 Φάρμακα ADC δεύτερης γενιάς

Μετά από σχεδόν 10 χρόνια ταχείας ανάπτυξης φαρμάκων με μονοκλωνικά αντισώματα και έχουν ανακαλυφθεί αποτελεσματικότερα αντικαρκινικά φάρμακα μικρών μορίων (100-1000 φορές). Τα φάρμακα ADC δεύτερης γενιάς έχουν καλύτερες ιδιότητες CMC από τα φάρμακα ADC πρώτης γενιάς. Εκπρόσωποι φαρμάκων δεύτερης γενιάς περιλαμβάνουν το Brentuximab vedotin, το Ado-trastuzumab emtansine, το Inotuzumab Ozogamicin.

Ωστόσο, τα φάρμακα δεύτερης γενιάς έχουν ένα στενό θεραπευτικό παράθυρο. Ο κύριος λόγος είναι ότι έχουν χαμηλή τοξικότητα εκτός στόχου και ανταγωνίζονται με μη δεσμευτικά αντισώματα φαρμάκων μικρού μορίου για στόχους όγκου. Η δεύτερη γενιά έχει διαφορετικές αναλογίες αντισωμάτων φαρμάκου (DAR) 0-8. Συνήθως το DAR υπερβαίνει το 4, θα δείξει χαμηλή ανοχή, υψηλή απόδοση κάθαρσης στο πλάσμα και χαμηλή αποτελεσματικότητα in vivo [3]. Για παράδειγμα, το Brentuximab vedotin είναι 4, το Ado-trastuzumab emtansine είναι 3,5 και το Inotuzumab Ozogamicin είναι 6.

1) Adcetris

Το Brentuximab vedotin (εμπορική ονομασία Adcetris) αναπτύχθηκε από κοινού από τη Seattle Genetics and Millennium (θυγατρική της Takeda Pharmaceuticals) και εγκρίθηκε από τον αμερικανικό FDA τον Αύγουστο του 2011. Ο στόχος είναι το CD30, το οποίο αποτελείται από τρία μέρη: 1) CD30 με στόχο τον χιμαιρισμό Τύπος IgG1 kappa μονοκλωνικό αντίσωμα Brentuximab; 2) αναστολέας μικροσωληνίσκου ΜΜΑΕ (μονομεθυλοευριστατίνη Ε). 3) μόριο συνδετήρα τύπου διάσπασης πρωτεάσης μηλεϊμιδοκαπρούλιο-βαλύλιο-κιτρουλινύλιο-ρ-αμινοβενζυλοξυκαρβονύλιο (mc-val-cit-PABC). Ο σύνδεσμος συνδέει ομοιοπολικά το ΜΜΑΕ με μονοκλωνικά αντισώματα μέσω υπολειμμάτων κυστεΐνης και ο λόγος φαρμάκου προς αντίσωμα DAR κατά μέσο όρο 3 έως 5. Αφού η βεντοτίνη Brentuximab εσωτερικεύεται από το κύτταρο στόχο, το ΜΜΑΕ που διασπάται από πρωτεάση μπορεί να συνδεθεί με τομπουλίνη και να καταστρέψει το κύτταρο&# 39 δίκτυο μικροσωληναρίων, που οδηγεί σε διακοπή κύκλου κυττάρων και απόπτωση. Οι ενδείξεις είναι λέμφωμα Hodgkin&# 39, συστηματικό αναπλαστικό λέμφωμα μεγάλων κυττάρων, λέμφωμα κυττάρων μανδύα και μυκητίαση μυκητίαση.

2) Kadcyla

Το Ado-trastuzumab emtansine (εμπορική ονομασία Kadcyla) αναπτύχθηκε από την Genentech (θυγατρική της Roche) και εγκρίθηκε από το FDA των ΗΠΑ τον Φεβρουάριο του 2013. Ο στόχος είναι το HER2, το οποίο αποτελείται από τρία μέρη: 1) Το Trastuzumab στοχεύει στο HER2 Anti. 2) Σταθερός συνδετήρας θειοαιθέρα MCC (4- [Ν-μηλεϊμιδομεθυλ] κυκλοεξάνιο-1-καρβοξυλικός εστέρας). 3) Αναστολέας μικροσωληνίσκου DM1 του τύπου παραγώγου μαγιοντανσίνης Το σύμπλεγμα MCC-DM1 ονομάζεται emtansine. Η μέση αναλογία αντισωμάτων φαρμάκου DAR είναι 3,5. Το ado-trastuzumab emtansine προκαλεί τη διακοπή και την απόπτωση του κυτταρικού κύκλου αναστέλλοντας το μονοπάτι σηματοδότησης HER2 και καταστρέφοντας το δίκτυο μικροσωληνίσκων. Η ένδειξη είναι μεταστατικός καρκίνος του μαστού που είναι θετικός στο HER2 και έχει λάβει τουλάχιστον τραστουζουμάμπη και ταξάνη μόνη της ή σε συνδυασμό.

3) Besponsa

Το Inotuzumab Ozogamicin (εμπορική ονομασία Besponsa) αναπτύχθηκε από κοινού από την Pfizer και τη USB. Εγκρίθηκε από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) τον Ιούνιο του 2017 και εγκρίθηκε από το FDA των ΗΠΑ τον Αύγουστο του 2017. Ο στόχος είναι το CD22, το οποίο αποτελείται από τρία μέρη Σύνθεση: 1) Ανασυνδυασμένο εξανθρωπισμένο IgG4 kappa μονοκλωνικό αντίσωμα Inotuzumab. 2) Ν-ακετυλο-γάμμα-καλιχεαμικίνη που μπορεί να προκαλέσει διακεκομμένα δίκλωνα ρήγματα DNA. 3) Όξινο ασταθές διασπώμενο μόριο συνδετήρα, το οποίο είναι ένα συμπύκνωμα που σχηματίζεται από 4- (4-ακετυλοφαινοξυ) -βουτανοϊκό οξύ (AcBut) και 3-μεθυλ-3-μερκαπτοβουτανοϋδραζίδιο (επίσης γνωστό ως διμεθυλυδραζίδιο). Το συνδετικό μόριο συνδέει το φορτίο της Ν-ακετυλ-γ-καλικεαμικίνης με το μονοκλωνικό αντίσωμα. Το μέσο ωφέλιμο φορτίο κάθε μονοκλωνικού αντισώματος είναι 6 και το εύρος κατανομής είναι 2 έως 8. Όταν το Inotuzumab Ozogamicin συνδέεται με το CD22 αντιγόνο στα Β κύτταρα, ενσωματώνεται στα κύτταρα και ο κυτταροτοξικός παράγοντας απελευθερώνεται για να καταστρέψει τα κύτταρα. Η ένδειξη είναι μονοθεραπεία για τη θεραπεία ενήλικα υποτροπιάζοντος ή πυρίμαχου CD22-θετικού προδρόμου Β-κυττάρου οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας (ALL), κατάλληλο για ασθενείς που έχουν λάβει τουλάχιστον μία αποτυχία θεραπείας αναστολέα κινάσης τυροσίνης (TKI) Ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή πυρίμαχη Β -κυτταρική πρόδρομη οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ALL) που είναι θετικά στο χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας (Ph +).

2.3 Φάρμακα ADC τρίτης γενιάς

Το κλειδί για τα φάρμακα τρίτης γενιάς είναι η συγκεκριμένη θέση δέσμευσης, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει συζευγμένα με αντίσωμα φάρμακα με διαυγή DAR. Επιπλέον, η βελτιστοποίηση αντισωμάτων, οι συνδετήρες και τα φάρμακα μικρού μορίου μπορούν να βελτιώσουν σημαντικά το θεραπευτικό αποτέλεσμα των φαρμάκων ADC. Αντιπροσωπευτικά φάρμακα είναι το Polatuzumab vedotin, το Enfortumab vedotin, το Fam-trastuzumab deruxtecan. Μέσω της ειδικής δέσμευσης φαρμάκων μικρού μορίου σε μονοκλωνικά αντισώματα, η ανάπτυξη φαρμάκων συζευγμένων με αντίσωμα με τιμή DAR 2 ή 4 δεν αύξησε την τοξικότητα του φαρμάκου και τα μη δεσμευμένα μονοκλωνικά αντισώματα, βελτίωσε σημαντικά τη σταθερότητα του φαρμάκου και τη φαρμακοκινητική χαμηλότερα επίπεδα αντιγόνου.

1) Polivy

Το Polatuzumab vedotin (εμπορική ονομασία, Polivy) εγκρίθηκε από το FDA των ΗΠΑ τον Ιούνιο του 2019. Αρχικά αναπτύχθηκε από κοινού από την Genentech (θυγατρική της Roche) και τη Seattle Genetics. Αργότερα, στη Sinochem Pharmaceuticals (Roche Holdings) χορηγήθηκε άδεια έρευνας και ανάπτυξης φαρμάκων. Ο στόχος είναι το CD79b, το οποίο αποτελείται από τρία μέρη: 1) ανασυνδυασμένο ανθρωποποιημένο IgG1 kapppa μονοκλωνικό αντίσωμα Polatuzumab που στοχεύει το CD79b. 2) διασπάσιμος mc-val-cit-PABC (μηλεϊμιδοκαπροϋλ-βαλυλ-κιτρουλινυλ-πεμινοβενζυλοξυκαρβονυλ) συνδέτης. 3) Μικρο-μοριακό φάρμακο ΜΜΑΕ (μονομεθυλ αουριστατίνη Ε). Το αντίσωμα και το ΜΜΑΕ συζεύχθηκαν ομοιοπολικά με κυστεΐνη μέσω Linker. Ο μέσος όρος DAR ήταν 3 ~ 4. Εγκρίθηκε να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και rituximab για τη θεραπεία της πυρίμαχης διάχυτης. Ενήλικος ασθενής με λέμφωμα Β-κυττάρων.

2) Πάντσεβ

Το Enfortumab vedotin (εμπορική επωνυμία, Padcev) αναπτύχθηκε από κοινού από την Agensys (θυγατρική της Astellas) και τη Seattle Genetics και εγκρίθηκε από το FDA των ΗΠΑ τον Δεκέμβριο του 2019 για εισαγωγή. Ο στόχος είναι NECTIN4, το Enfortumab vedotin αποτελείται από τρία μέρη: 1) Ανασυνδυασμένο πλήρως ανθρώπινο IgG1 kappa μονοκλωνικό αντίσωμα enfortumab. 2) Το διασπώμενο μόριο mc-val-cit-PABC Linker, συγκεκριμένα ο μηλεϊμιδοκαπροϋλ-βαλυλ-κιτρουλινυλ-ρ-αμινοβενζυλοξυκαρβονυλ τύπος. 3) Μικρο-μοριακό φάρμακο MMAE, μονομεθυλο-αυριστατίνη Ε. Το ΜΜΑΕ συνδέεται με την κυστεΐνη του μονοκλωνικού αντισώματος μέσω του Linker, και η μέση αναλογία του φαρμάκου προς το μονοκλωνικό αντίσωμα DAR είναι 3,8: 1. Εγκρίνεται για ενήλικες ασθενείς που έχουν λάβει προηγουμένως PD- 1 ή PD-L1 αναστολείς και χημειοθεραπεία που περιέχει πλατίνα για τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα.

3) Enhertu

Το Fam-trastuzumab deruxtecan (εμπορική ονομασία, Enhertu) εγκρίθηκε από το FDA των ΗΠΑ τον Δεκέμβριο του 2019 και αναπτύχθηκε από τον Daiichi Sankyo. Το Fam-trastuzumab deruxtecan είναι ένα συζευγμένο με αντίσωμα φάρμακο που στοχεύει το HER2 και αποτελείται από τρία μέρη: 1) ανασυνδυασμένο εξανθρωπισμένο IgG1 kappa τύπου αντι-HER2 μονοκλωνικό αντίσωμα trastuzumab. 2) Αποσπασμένο τετραπεπτίδιο GGFG τύπου Cathepsin B Linker 3) Παράγωγα καμπτοθεκίνης με ωφέλιμο φορτίο αναστολής τοποϊσομεράσης Ι. Το ωφέλιμο φορτίο συνδέεται με την κυστεΐνη του μονοκλωνικού αντισώματος μέσω του συνδέσμου, με μέση τιμή DAR 8. Εγκρίθηκε για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μη θεραπευτικό ή μεταστατικό HER2-θετικό καρκίνο του μαστού που έχουν προηγουμένως λάβει τουλάχιστον δύο θεραπείες κατά του HER2 .