Johnson & Johnson S1P1 ρυθμιστής ponesimod υπέβαλε αίτηση για την εισαγωγή, και η φάση ΙΙΙ αποτελεσματικότητα νίκησε Sanofi Aubagio (Aubajie)!

Η Johnson & Johnson (JNJ) 's Janssen Pharmaceuticals ανακοίνωσε πρόσφατα ότι υπέβαλε αίτηση άδειας κυκλοφορίας (MAA) στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) ζητώντας έγκριση για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζουσα σκλήρυνση κατά πλάκας (RMS).

ponesimod είναι ένα μυθιστόρημα, από του στόματος, επιλεκτική σφιδοσίνη-1-φωσφορική υποδοχέα 1 (S1P1) διαμορφωτή που αναστέλλει λειτουργικά τη δραστηριότητα της πρωτεΐνης S1P και δεσμεύει λεμφοκύτταρα σε λεμφαδένες, μειώνοντας έτσι τη δυνατότητα να περάσει μέσα από το αίμα Ο αριθμός των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων στον εγκεφαλικό φραγμό. Σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας (MS), λεμφοκύτταρα εισέρχονται στον εγκέφαλο και βλάπτουν τη μυελίνη (μυελίνη). Myelin θήκη είναι ένα προστατευτικό περίβλημα που απομονώνει τα νευρικά κύτταρα. Myelin θήκη τραυματισμό μπορεί να επιβραδύνει ή να τερματίσει την αγωγιμότητα των νεύρων και να παράγουν τα νευρολογικά συμπτώματα και σημάδια της σκλήρυνσης κατά πλάκας.

Η εφαρμογή αυτή βασίζεται στα αποτελέσματα μελέτης OPTIMUM φάσης προς κεφάλι (NCT02425644). Η μελέτη διεξήχθη σε ενήλικες ασθενείς με RMS και συνέκρινε την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και την ανεκτικότητα των πονονεμόντων και aubagio (κινεζική εμπορική ονομασία: Aubajie, κοινή ονομασία: τεριφλουνομίδη, τεριφλουνομίδη). Aubagio είναι ένα από του στόματος φάρμακο της Sanofi. Ήδη από τον Σεπτέμβριο του 2012, εγκρίθηκε από το FDA των ΗΠΑ για τη θεραπεία της υποτροπιάζουσας σκλήρυνσης κατά πλάκας (RMS). Το φάρμακο είναι ένα κορυφαίο από του στόματος φάρμακο ms, το οποίο έχει υπερβεί εισηγμένες σε 70 χώρες και περιοχές. Στην Κίνα, το Aubagio (Aubagio) εγκρίθηκε για εισαγωγή στον κατάλογο τον Ιούλιο του 2018 και είναι το πρώτο φάρμακο τροποποίησης της νόσου του στόματος που εγκρίθηκε για τη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας στην Κίνα.

Αξίζει να σημειωθεί ότι η μελέτη OPTIMUM είναι η πρώτη μεγάλης κλίμακας μελέτη head-to-head συγκρίνοντας δύο από του στόματος φάρμακα για RMS. Τα δεδομένα δείχνουν ότι από την άποψη του πρωτεύοντος τελικού σημείου και των πολλαπλών δευτερευόντων τελικών σημείων της μελέτης, η πονονιμόντα (20 mg άπαξ ημερησίως) έδειξε ανωτερότητα σε σύγκριση με το Aubagio (14 mg άπαξ ημερησίως).

Τα συγκεκριμένα δεδομένα είναι: (1) Όσον αφορά το κύριο τελικό σημείο, από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 108, σε σύγκριση με την ομάδα Aubagio, το ετήσιο ποσοστό υποτροπής (ARR) της ομάδας ponesimod μειώθηκε στατιστικά σημαντικά κατά 30,5% (ARR: 0,202 έναντι 0,290, p = 0,0003). (2) Όσον αφορά τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, σύμφωνα με τα συμπτώματα κόπωσης και τις βαθμολογίες σκλήρυνσης κατά πλάκας στο ερωτηματολόγιο-υποτροπή (FSIQ- RMS) την Εβδομάδα 108, σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας με Aubagio, τα συμπτώματα κόπωσης στην ομάδα θεραπείας με ponesimod ήταν στατιστικά σημαντικά Μείωση (μέση διαφορά: -3,57, p = 0,0019). (3) Όσον αφορά άλλα δευτερεύοντα τελικά σημεία, σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας aubagio, ο αριθμός των συνδυασμένων μεμονωμένων δραστικών βλαβών (CUAL) στον εγκέφαλο της ομάδας θεραπείας ponesimod μειώθηκε σημαντικά κατά 56% (p<0.0001). (4)="" the="" safety="" of="" ponesimod="" observed="" in="" this="" study="" is="" consistent="" with="" the="" safety="" of="" previous="" studies="" and="" other="" known="" s1p="" receptor="" modulators.="" the="" most="" common="" adverse="" event="" (teae)="" during="" treatment="" in="" the="" ponesimod="" treatment="" group="" was="" alanine="" increased="" aminotransferase="" (alt),="" nasopharyngitis,="" headache,="" upper="" respiratory="" tract="">

Ο Χουσεΐνι Μάντζι, παγκόσμιος επικεφαλής νευροεπιστήμης στην Jensen R & D, δήλωσε: «Σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας, η κόπωση παραμένει ένα προκλητικό αλλά αόρατο σύμπτωμα. Τα αποτελέσματα της έρευνας ponesimod σχετικά με την ανακούφιση αυτού του συμπτώματος, Είμαστε επίσης ενθαρρύνονται από τα αποτελέσματα της έρευνας για τη μείωση των νέων φλεγμονωδών βλαβών και τη συσσώρευση αναπηρίας. Ανυπομονούμε να συνεργαστούμε στενά με τον ΕΜΑ για να φέρουμε μια νέα επιλογή από του στόματος θεραπείας σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα σκλήρυνση κατά πλάκας στην Ευρώπη. "

μοριακή δομή του πονοσιμόνιου (Πηγή: medchemexpress)

Σκλήρυνση κατά πλάκας (MS) είναι μια χρόνια αυτοάνοση φλεγμονώδη νόσο του κεντρικού νευρικού συστήματος που επηρεάζει 2,3 εκατομμύρια ανθρώπους σε όλο τον κόσμο και επηρεάζει περισσότερες γυναίκες από τους άνδρες. Η ασθένεια χαρακτηρίζεται από απομυελίση και απώλεια αξόνων, με αποτέλεσμα μειωμένη νευρική λειτουργία και σοβαρή αναπηρία. Ο κύριος υπότυπος της σκλήρυνσης κατά πλάκας είναι η υποτροπιάζουσα σκλήρυνση κατά πλάκας (RMS), αντιπροσωπεύοντας το 85% των ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας, συμπεριλαμβανομένου του κλινικού απομονωμένου συνδρόμου (CIS), της υποτροπιάζουσας σκλήρυνσης κατά πλάκας (RRMS) και της δραστικής δευτερογενούς εξέλιξης της σκλήρυνσης κατά πλάκας (SPMS). Υποτροπή ορίζεται ως νέα, επιδείνωση, ή επαναλαμβανόμενα νευρολογικά συμπτώματα που διαρκούν περισσότερο από 24 ώρες χωρίς πυρετό ή λοίμωξη. Η υποτροπή μπορεί να επιλυθεί πλήρως μέσα σε λίγες ημέρες ή εβδομάδες, ή μπορεί να οδηγήσει σε συνεχή συσσώρευση αναπηρίας και αναπηρίας.

Επί του παρόντος, οι υποδοχείς σφινοσοσίνης-1-φωσφορικού άλατος (S1P) έχουν γίνει ένας σημαντικός στόχος για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων στον τομέα της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Τον Μάρτιο του 2019, η Novartis Mayzent (siponimod) εγκρίθηκε από το FDA των ΗΠΑ για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με RMS, συμπεριλαμβανομένης της ενεργού δευτερογενούς προϊούσας σκλήρυνσης κατά πλάκας (SPMS), της υποτροπιάζουσας πολλαπλής σκλήρυνσης (RRMS), του κλινικού συνδρόμου της απομόνωσης (CIS). Αξίζει να σημειωθεί ότι Mayzent είναι το πρώτο φάρμακο θεραπείας ειδικά εγκριθεί για ασθενείς με ενεργό SPMS κατά τα τελευταία 15 χρόνια. Δραστικό φαρμακευτικό συστατικό Mayzent είναι siponimod, η οποία είναι μια νέα γενιά, επιλεκτική σφιγνοσίνη-1-φωσφορική (S1P) διαμορφωτή υποδοχέα που μπορεί να αλληλεπιδράσει επιλεκτικά με υποδοχέα S1P 1 (S1P1) και υποδοχέα 5 (S1P5 ) Συνδυάστε.

Τα κανονιστικά έγγραφα αίτησης για την προφορική S1P υποδοχέα οζανιμόντη για τη θεραπεία της RMS από Xinji (η οποία έχει αποκτηθεί από Bristol-Myers Squibb) αναθεωρούνται από την αμερικανική FDA και την Ευρωπαϊκή Ένωση EMA. Αυτό το φάρμακο μπορεί να δεσμεύσει επιλεκτικά S1P1 και S1P5 με υψηλή συγγένεια. Ο μηχανισμός είναι ο ίδιος με τη Novartis Mayzent. Η επιλεκτική δέσμευση του ozanimod στο S1P1 πιστεύεται ότι αναστέλλει τη μετανάστευση ενός συγκεκριμένου υποσυνόλου ενεργοποιημένων λεμφοκυττάρων στη φλεγμονώδη περιοχή, μειώνοντας τα επίπεδα των κυκλοφορούντων Τ λεμφοκυττάρων και β λεμφοκυττάρων που μπορεί να οδηγήσει σε αντιφλεγμονώδη δράση, με τριγνώσεως έτσι το ανοσοποιητικό σύστημα από την επίθεση στο θηκάρι μυελίνης νεύρων . Λόγω του ειδικού μηχανισμού δράσης του ozanimod, μπορεί να διατηρηθεί η λειτουργία ανοσολογικής παρακολούθησης του ασθενούς. Ο συνδυασμός του ozanimod και S1PR5 μπορεί να ενεργοποιήσει ειδικά κύτταρα στο κεντρικό νευρικό σύστημα, να προωθήσει την αναγέννηση της μυελίνης και να αποτρέψει συναπτικά ελαττώματα, τα οποία μπορούν τελικά να αποτρέψουν τη νευρική βλάβη. Στο πλαίσιο της συνδυασμένης δράσης της "μείωσης των ζημιών + ενίσχυση επισκευής", ozanimod έχει τη δυνατότητα να βελτιώσει τα συμπτώματα των διαφόρων ασθενειών του ανοσοποιητικού συστήματος.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι το ozanimod είχε προηγουμένως απορριφθεί από την αμερικανική FDA τον Φεβρουάριο του 2018 με το σκεπτικό ότι το μη κλινικό και κλινικό φαρμακολογικό συστατικό της Νέας Εφαρμογής Φαρμάκων (NDA) δεν επαρκεί για πλήρη επανεξέταση. Αυτή η ρυθμιστική οπισθοδρόμηση έχει πλήξει σκληρά το έργο ozanimod και έδωσε στον ανταγωνιστή Novartis την ευκαιρία να προσπεράσει. Τον Μάρτιο του 2019, η Xinji υπέβαλε το NDA στον αμερικανικό FDA και την αίτηση άδειας κυκλοφορίας (MAA) στον ΕΜΑ της ΕΕ. Όσον αφορά τον κανονισμό των ΗΠΑ, FDA θα λάβει μια τελική απόφαση επανεξέτασης στις 25 Μαρτίου του τρέχοντος έτους.

Εάν εγκριθεί, ozanimod θα αντιμετωπίσει τον ανταγωνισμό από μια ποικιλία από στοματικά φάρμακα, όπως η Novartis «Gilenya και Mayzent, Sanofi 's Aubagio, Bojian 's Tecfidera και Vumerity, Merck 's Mavenclad, και Roche 's ετήσια έγχυση μόνο 2 αντισώματο ναρκωτικών Ocrevus. Εκτός από τη σκλήρυνση κατά πλάκας, η οζανιμόντη αναπτύσσεται επί του παρόντος για μια ποικιλία ανοσοφλεγμονωδών ενδείξεων, συμπεριλαμβανομένης της ελκώδους κολίτιδας (UC) και της νόσου του Crohn (CD).