Το Kyprolis+Darzalex+δεξαμεθαζόνη με τρία φάρμακα (DKd) έχει εγκριθεί στην Ιαπωνία!

Ona Pharmaceutical ανακοίνωσε πρόσφατα ότι ο αναστολέας πρωτεασώματος Kyprolis (carfilzomib) 10mg και 40mg ενδοφλέβιες ενέσεις έχουν εγκριθεί στην Ιαπωνία για ένα νέο σχήμα θεραπείας δύο φορές την εβδομάδα: το συνδυασμένο αντι-CD38 μονοκλωνικό αντισωματικό φάρμακο Darzalex (daratumumab) και ημισόνη εδάφους (σχήμα DKd), για τις εγκεκριμένες ενδείξεις για υποτροπιάζουσα ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα (R/R MM). Επιπλέον, ο κατασκευαστής και διανομέας της Darzalex στην Ιαπωνία, Janssen Pharmaceutical K.K. (Janssen Pharmaceutical K.K.) έλαβε επίσης συμπληρωματική έγκριση για το κοινό πρόγραμμα Kyprolis και δεξαμεθαζόνης της Darzalex (πρόγραμμα DKd).

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το Darzalex+ Kyprolis+dexamethasone σχήμα τριών φαρμάκων (σχήμα DKd) εγκρίθηκε από το FDA τον Αύγουστο του τρέχοντος έτους για τη θεραπεία των ενηλίκων R / R MM ασθενείς που έχουν λάβει προηγουμένως 1-3 θεραπείες. Αξίζει να σημειωθεί ότι αυτή είναι η πρώτη έγκριση για να συνδυάσετε ένα φάρμακο αντισωμάτων CD38 με Kyprolis (αναστολέας πρωτεασώματος). Το Darzalex έχει εγκριθεί για να συνδυαστεί με 2 δοσολογικά σχήματα Kyprolis (70mg/m2 μία φορά την εβδομάδα, 56mg/m2 δύο φορές την εβδομάδα).

Η έγκριση αυτή βασίζεται στα αποτελέσματα της παγκόσμιας, πολυκεντρικής, τυχαιοποιημένης, ανοικτής μελέτης Φάσης ΙΙΙ CANDOR (NCT03158688). Αυτή είναι η πρώτη μελέτη φάσης ΙΙΙ του Darzalex (αντι-CD38 μονοκλωνικό αντίσωμα) και του Kyprolis (αναστολέας πρωτεασώματος) με δύο βασικούς μηχανισμούς δράσης στη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος (MM). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι σε σύγκριση με το σχήμα Kd (Kyprolis+δεξαμεθαζόνη), το σχήμα DKd (Darzalex+Kyprolis+δεξαμεθαζόνη) παρέτεινε σημαντικά την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (διάμεση PFS: λιγότερο από 15,8 μήνες) και την εξέλιξη ή το θάνατο της νόσου Ο κίνδυνος μειώνεται σημαντικά κατά 37%.

Η ΕΙΝΤΟΡ είναι μια τυχαιοποιημένη, αναπτυξιακή μελέτη Φάσης ΙΙΙ που πραγματοποιήθηκε στο πλαίσιο μιας συνεργασίας μεταξύ της Johnson & Johnson και της Amgen. Η έρευνα χρηματοδοτήθηκε από την Amgen και συγχρηματοδοτήθηκε από την Janssen Research and Development. Στη μελέτη συμμετείχαν 466 ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων 31 ασθενών στην Ιαπωνία) με ασθενείς με R/R MM που είχαν προηγουμένως λάβει 1-3 θεραπείες και αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του σχήματος Kdd σε σύγκριση με το σχήμα δύο φαρμάκων (Kd) του Kyprolis και του φύλου δεξαμεθαζόνης. Στη μελέτη, η πρώτη ομάδα (DKd, 312 ασθενείς) έλαβε Kyprolis (56mg/m2 δύο φορές την εβδομάδα) και δεξαμεθαζόνη και Darzalex, και η δεύτερη ομάδα (ομάδα Kd, 154 ασθενείς) έλαβε Kyprolis (2 φορές την εβδομάδα). 56mg/m2) και δεξαμεθαζόνη. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης είναι η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλαμβάνουν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR), την ελάχιστη υπολειμματική νόσο (MRD) και τη συνολική επιβίωση (OS). PFS ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή το θάνατο από όλες τις αιτίες.

Τα αποτελέσματα της μελέτης ανακοινώθηκαν στην ετήσια συνάντηση της Αμερικανικής Εταιρείας Αιματολογίας (ASH) για το 2019. Τα δεδομένα έδειξαν ότι μετά από διάμεση παρακολούθηση 16,9 μηνών και 16,3 μηνών στην ομάδα DKd και στην ομάδα Kd, αντίστοιχα, η μελέτη έφθασε στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο της PFS: η διάμεση PFS στην ομάδα DKd δεν έχει επιτευχθεί, ενώ η διάμεση PFS στην ομάδα Kd ήταν 15,8 μήνες . Σε σύγκριση με την ομάδα Kd, ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου ή θανάτου στην ομάδα DKd μειώθηκε σημαντικά κατά 37% (HR=0,630, 95%CI: 0,464-0,854, p=0,0014). Εκτός από την επίτευξη του πρωτεύοντος τελικού σημείου, το DKd έδειξε επίσης σημαντική αποτελεσματικότητα σε βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία σε σύγκριση με την Kd, συμπεριλαμβανομένων: ORR (84,3% έναντι 74,7%, p=0,0040), MDD αρνητική κατά τον 12ο μήνα του ποσοστού ύφεσης που ολοκληρώθηκε με τη θεραπεία (12,5% έναντι 1,3%, σχεδόν 10 φορές αύξηση, p αύξηση, p<0.0001), os="" (median="" in="" both="" groups="" did="" not="" reach,="" hr="0.75;" 95%ci:="" 0.49,="" 1.13;="" p="0.08)." in="" the="" study,="" the="" safety="" of="" the="" dkd="" protocol="" was="" consistent="" with="" the="" known="" safety="" of="" darzalex="" and="" kd="" in="" the="" protocol.="" compared="" with="" the="" kd="" group,="" the="" most="" common="" serious="" adverse="" event="" in="" the="" dkd="" group="" was="" pneumonia="" (14%="" vs="" 9%).="" fatal="" adverse="" events="" occurred="" in="" 10%="" of="" dkd="" patients="" and="" 5%="" of="" kd="" patients.="" the="" most="" common="" fatal="" adverse="" event="" was="" infection="" (5%="" vs="">

Το πολλαπλό μυέλωμα (MM) είναι μια ανίατη αιματολογική κακοήθεια που χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενους κύκλους ύφεσης και υποτροπής. Η ασθένεια είναι μια εξαιρετικά επιθετική ασθένεια που επηρεάζει τα κύτταρα του πλάσματος στο μυελό των οστών. Αυτά τα προσβεβλημένα κύτταρα πλάσματος αντικαθιστούν τα φυσιολογικά κύτταρα στο μυελό των οστών. Εκτιμάται ότι το 2020 θα διαγνωστούν 32.270 άνθρωποι και 12.830 θα πεθάνουν από την ασθένεια. Αν και μερικοί ασθενείς με MM δεν έχουν συμπτώματα, οι περισσότεροι ασθενείς διαγιγνώσκονται λόγω των σχετικών συμπτωμάτων. Αυτά τα συμπτώματα περιλαμβάνουν κατάγματα ή πόνο, χαμηλό αριθμό ερυθρών αιμοσφαιρίων, κόπωση, υψηλά επίπεδα ασβεστίου, νεφρικά προβλήματα ή λοιμώξεις.

Η Kyprolis εγκρίθηκε για πρώτη φορά για εμπορία τον Ιούλιο του 2012. Το φάρμακο είναι ένας ενδοφλεβίως χορηγούμενος μη αναστρέψιμος αναστολέας πρωτεασώματος. Το πρωτεασώμα παίζει σημαντικό ρόλο στη λειτουργία των κυττάρων και την ανάπτυξη, εξευτελίζοντας κατεστραμμένες ή δεν χρειάζονται πλέον πρωτεΐνες. Το Kyprolis έχει αποδειχθεί ότι εμποδίζει το πρωτεασώμα, προκαλώντας υπερβολική συσσώρευση πρωτεϊνών στο κύτταρο. Σε ορισμένα κύτταρα, το Kyprolis μπορεί να προκαλέσει κυτταρικό θάνατο, ειδικά κύτταρα πολλαπλού μυελώματος, επειδή αυτά τα κύτταρα είναι πιο πιθανό να περιέχουν υψηλότερες ποσότητες μη φυσιολογικών πρωτεϊνών.

Τον Σεπτέμβριο του 2010, η Onyx Pharmaceuticals και η Onyx Pharmaceuticals (νυν θυγατρική της Amgen) κατέληξαν σε συμφωνία αδειοδότησης για την απόκτηση των αποκλειστικών δικαιωμάτων ανάπτυξης και εμπορίας του Kyprolis στην Ιαπωνία για όλες τις ογκολογικές ενδείξεις. Στην Ιαπωνία, το Kyprolis εγκρίθηκε τον Ιούλιο του 2016.

Η Darzalex εγκρίθηκε για πρώτη φορά για εμπορία τον Νοέμβριο του 2015. Το φάρμακο είναι το πρώτο CD38-μεσολαβούν, κυτταρολυτικό φάρμακο αντισωμάτων που εγκρίθηκε στον κόσμο. Έχει ευρείας φάσματος θανάτωση δραστηριότητα και μπορεί να στοχεύσει πολλαπλό μυέλωμα και πολλαπλούς συμπαγείς όγκους. Το εξαιρετικά εκφρασμένο διαμεμβρανικό εξωκυτταρικό ένζυμο CD38 μόριο στην επιφάνεια των κυττάρων προκαλεί τον γρήγορο θάνατο των καρκινικών κυττάρων μέσω ποικίλων ανοσο-μεσολαβημένων μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένης της εξαρτώμενης από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητας (CDC), της εξαρτώμενης από αντισώματα κυτταροτοξικότητας (ADCC) και της εξαρτημένης από αντισώματα κυτταρικής φαγοκυττάρωσης (ADCP) και μέσω της απόπτωσης (απόπτωση). Επιπλέον, το Darzalex έχει επίσης αποδειχθεί ότι είναι σε θέση να στοχεύσει τα ανοσοκατασταλτικά κύτταρα στο μικροπεριβάλλον του όγκου για να παρουσιάσει ανοσοτροποποιητική δράση.

Επί του παρόντος, το Kyprolis και το Darzalex έχουν γίνει σημαντικές βασικές θεραπείες για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος (MM). Τα αποτελέσματα της μελέτης ΕΙΛΙΚΡΊΝΕΙΑ παρέχουν ισχυρές ενδείξεις ότι το σχήμα DKd έχει βαθιά και διαρκή ύφεση σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα νόσο. Ο συνδυασμός δύο ισχυρών στοχευμένων φαρμάκων, του Kypropris (αναστολέα πρωτεασώματος) και του Darzalex (μονοκλωνικό αντίσωμα κατά του CD38), αντιπροσωπεύει μια πολύ ελπιδοφόρα νέα μέθοδο για τη θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα .