maralixibat ΕΕ αίτηση για καταχώριση: θεραπεία του χολοστατικού κνησμού που σχετίζεται με το σύνδρομο Alagille!

Η Mirum Pharma είναι μια βιοφαρμακευτική εταιρεία αφιερωμένη στην ανάπτυξη καινοτόμων θεραπειών για τη θεραπεία ασθενειών του ήπατος. Πρόσφατα, η εταιρεία ανακοίνωσε ότι υπέβαλε αίτηση για άδεια κυκλοφορίας (MAA) για το maralixibat, έναν από του στόματος αναστολέα εξαρτώμενου από το νάτριο μεταφορέα χολικών οξέων (ASBT), στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) για τη θεραπεία του χολοστατικού κνησμού Alagille στο ασθενείς με σύνδρομο ALGS. Κατά την υποβολή της αίτησης ένδειξης ALGS, η Mirum απέσυρε το MAA του maralixibat για τη θεραπεία της προοδευτικής οικογενούς ενδοηπατικής χολόστασης τύπου 2 (PFIC2) και σχεδιάζει να το υποβάλει εκ νέου αφού λάβει τα αποτελέσματα της εν εξελίξει μελέτης Φάσης 3 MARCH-PFIC. Η έρευνα αξιολογεί ένα ευρύτερο φάσμα υποτύπων PFIC και υψηλότερες δόσεις maralixibat.

Όσον αφορά τον κανονισμό των ΗΠΑ, τον Μάρτιο του τρέχοντος έτους, ο FDA αποδέχτηκε τη Νέα Εφαρμογή Φαρμάκων (NDA) του maralixibat και χορήγησε επανεξέταση προτεραιότητας για τη θεραπεία του χολοστατικού κνησμού σε ασθενείς με ALGS ηλικίας ≥1 έτους. Ο FDA έχει ορίσει τον νόμο&της NDA quot;Νόμος για τα τέλη χρήσης συνταγογραφούμενων φαρμάκων" Ημερομηνία-στόχος (PDUFA) ήταν η 29η Σεπτεμβρίου 2021. Προηγουμένως, η FDA είχε χορηγήσει ονομασία σπάνιας παιδιατρικής νόσου maralixibat (RPDD) και ονομασία πρωτοποριακού φαρμάκου (BTD).

Το ALGS είναι μια σπάνια ηπατική νόσος και επί του παρόντος δεν υπάρχει αναγνωρισμένη θεραπεία, επομένως υπάρχει μια σημαντική και επείγουσα ιατρική ανάγκη που δεν ικανοποιείται. Το Maralixibat έχει τη δυνατότητα να φέρει την πρώτη φαρμακευτική επιλογή σε αυτή την καταστροφική ασθένεια και θα προσφέρει ένα ουσιαστικό σχέδιο θεραπείας που θα μειώσει τελικά την ανάγκη για μεταμόσχευση ήπατος.

Το maralixibat MAA αποτελείται από μια μακροχρόνια μελέτη ICONIC για τη θεραπεία ασθενών με ALGS. Η μελέτη έδειξε ότι μετά τη λήψη θεραπείας με maralixibat, ο κνησμός βελτιώθηκε σημαντικά (p<0,0001) και="" άλλοι="" δείκτες="" χολοστατικής="" ηπατικής="" νόσου="" βελτιώθηκαν.="" τα="" δεδομένα="" της="" μελέτης="" iconic="" υποστηρίζονται="" από="" μια="" νέα="" ανάλυση="" που="" περιελάμβανε="" μια="" ομάδα="" ασθενών="" με="" algs="" (n="84)" που="" έλαβαν="" θεραπεία="" με="" maralixibat="" και="" συγκρίθηκαν="" με="" μια="" ομάδα="" ελέγχου="" φυσικού="" ιστορικού.="" το="" ποσοστό="" επιβίωσης="" χωρίς="" περιστατικά="" 6="" ετών="" ήταν="" υπήρξε="" μια="" στατιστικά="" σημαντική="" βελτίωση=""><0,0001) και="" το="" συμβάν="" ορίστηκε="" ως="" χειρουργική="" επέμβαση="" παροχέτευσης="" χοληφόρων,="" μεταμόσχευση="" ήπατος,="" αντιρρόπηση="" ήπατος="" (ασκίτης="" που="" απαιτεί="" θεραπεία="" ή="" αιμορραγία="" κιρσών)="" ή="">

Ο Chris Peetz, Πρόεδρος και Διευθύνων Σύμβουλος της Mirum, δήλωσε: «Τα δεδομένα επιβίωσης χωρίς συμβάντα 6 ετών, μαζί με τα προηγούμενα ερευνητικά δεδομένα ICONIC, παρέχουν έναν καταλύτη για την επιτάχυνση της υποβολής ALGS. Πρέπει επειγόντως να παρέχουμε το maralixibat στους ασθενείς το συντομότερο δυνατό λόγω της κυκλοφορίας του φαρμάκου. Θα φέρει μια σημαντική αλλαγή στις επιλογές θεραπείας για ασθενείς με αυτήν την επίμονη και σπάνια ηπατική νόσο. Η πρόσφατη μακροπρόθεσμη ανάλυση μας επιτρέπει να κάνουμε αυτό το σημαντικό βήμα στο ALGS. Σκοπεύουμε να υποβάλουμε maralixibat μετά την ολοκλήρωση της μελέτης Φάσης 3 ΜΑΡΤΙΟΣ-PFIC. Χρησιμοποιείται για ρυθμιστικές εφαρμογές για όλους τους υποτύπους PFIC."

maralixibat μηχανισμός δράσης και χημική δομή

Το σύνδρομο Alagille (ALGS) είναι μια σπάνια γενετική ασθένεια. Οι χοληφόροι πόροι είναι ασυνήθιστα στενοί, παραμορφωμένοι και μειωμένοι σε αριθμό, οδηγώντας σε συσσώρευση χολής στο ήπαρ, η οποία τελικά εξελίσσεται σε ηπατική νόσο. Υπολογίζεται ότι η επίπτωση του ALGS είναι μία περίπτωση σε κάθε 30.000 άτομα. Σε ασθενείς με ALGS, πολλαπλά συστήματα οργάνων μπορεί να επηρεαστούν από μεταλλάξεις, συμπεριλαμβανομένου του ήπατος, της καρδιάς, των νεφρών και του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Η συσσώρευση χολικών οξέων εμποδίζει το συκώτι να λειτουργήσει σωστά για να αποβάλει τα απόβλητα στο αίμα. Σύμφωνα με πρόσφατες αναφορές, το 60%-75% των ασθενών με ALGS λαμβάνουν μεταμόσχευση ήπατος πριν ενηλικιωθούν. Τα σημεία και τα συμπτώματα που προκαλούνται από τη βλάβη του ήπατος ALGS μπορεί να περιλαμβάνουν ίκτερο (κιτρίνισμα του δέρματος), ξάνθωμα (που παραμορφώνει τις εναποθέσεις χοληστερόλης κάτω από το δέρμα) και κνησμό. Ο κνησμός που βιώνουν οι ασθενείς με ALGS είναι η πιο σοβαρή από όλες τις χρόνιες ηπατικές παθήσεις και εμφανίζεται στην ηλικία των τριών ετών στα περισσότερα προσβεβλημένα παιδιά.

Το Maralixibat είναι ένα νέο, ελάχιστα απορροφούμενο, από του στόματος χορηγούμενο φάρμακο υπό ανάπτυξη. Αρκετές σπάνιες χολοστατικές ασθένειες του ήπατος αξιολογούνται. Το maralixibat αναστέλλει τον κορυφαίο μεταφορέα χολικού οξέος που εξαρτάται από το νάτριο (ASBT), ο οποίος προκαλεί την απέκκριση περισσότερων χολικών οξέων στα κόπρανα, με αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων του συστηματικού χολικού οξέος, μειώνοντας έτσι πιθανή ηπατική βλάβη που προκαλείται από χολικό οξύ και σχετικές επιδράσεις και επιπλοκές .

Μέχρι σήμερα, περισσότεροι από 1.600 ασθενείς έχουν λάβει θεραπεία με maralixibat, συμπεριλαμβανομένων περισσότερων από 120 παιδιών που έλαβαν maralixibat για ALGS και προοδευτική οικογενή ενδοηπατική χολόσταση (PFIC). Στην κλινική δοκιμή ALGS Φάσης 2β που ονομάζεται ICONIC, σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, οι ασθενείς που έλαβαν maralixibat μείωσαν σημαντικά το χολικό οξύ και τον κνησμό, μείωσαν τα ξανθώματα και επιτάχυναν τη μακροπρόθεσμη ανάπτυξη. Σε μια μελέτη PFIC φάσης 2, σε ένα υποσύνολο γενετικά καθορισμένων ελαττωμάτων BSEP (PFIC2, προοδευτική οικογενής ενδοηπατική χολόσταση τύπου 2), οι ασθενείς έδειξαν ανταπόκριση στη θεραπεία με maralixibat χωρίς αύξηση στην επιβίωση του μοσχεύματος.

Προηγουμένως, ο FDA είχε χορηγήσει την ονομασία πρωτοποριακού φαρμάκου maralixibat (BTD) για τη θεραπεία του κνησμού σε ασθενείς με ALGS ηλικίας ≥ 1 έτους και για τη θεραπεία του PFIC2. Καθ' όλη τη διάρκεια της μελέτης, το maralixibat ήταν γενικά καλά ανεκτό και οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία ήταν η διάρροια και ο κοιλιακός πόνος. Το maralixibat έχει μελετηθεί εκτενώς και η βάση δεδομένων ασφαλείας του αντιπροσωπεύει τη μεγαλύτερη βάση δεδομένων αναστολέων ASBT. Μέχρι να εγκριθεί το maralixibat και να μπορεί να χρησιμοποιηθεί για συνταγογράφηση, οι ασθενείς με ALGS μπορούν να λαμβάνουν θεραπεία με maralixibat μέσω του προγράμματος διευρυμένης πρόσβασης του Mirum'.