"Φύση": Αποκαλύπτεται η βασική αιτία της εξάντλησης των t-κυττάρων στη θεραπεία αυτοκινήτων, η οποία αναμένεται να επιτεθεί περαιτέρω σε συμπαγείς όγκους

Από τη γέννησή του, η θεραπεία των κυττάρων Τ-κυττάρων του χιμαιρικού αντιγόνου (CAR) έχει επιτύχει μεγάλη επιτυχία στη θεραπεία του καρκίνου του αίματος. Ωστόσο, η ανάπτυξή της στον τομέα των συμπαγών όγκων είναι περιορισμένη λόγω της εξάντλησης των Τ-κυττάρων. Αλλά τώρα, η πιο πρόσφατη έρευνα των ερευνητών της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Stanford, διαπιστώνει ότι το λειτουργικό ελάττωμα του c-Jun (ένα γονίδιο που αυξάνει την έκφραση της πρωτεΐνης που σχετίζεται με την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων) είναι ο βασικός λόγος για την εξάντληση των κυττάρων Τ και η επιβίωση ο χρόνος των λευχαιμικών ποντικών που υποβλήθηκαν σε αγωγή με τροποποιημένα κύτταρα-t είναι μεγαλύτερο από εκείνο των συμβατικών κυττάρων-τ. Επιπλέον, η έκφραση του c-Jun στα κύτταρα του αυτοκινήτου-t μπορεί επίσης να μειώσει το φορτίο του όγκου και να παρατείνει τη διάρκεια ζωής των οστεοσαρκωματικών ποντικών. Σχετικά άρθρα έχουν δημοσιευθεί ηλεκτρονικά στο κορυφαίο ιατρικό περιοδικό Nature.

Η θεραπεία CAR-T μέσω της γενετικής μηχανικής των κυττάρων του ανοσοποιητικού Τ των ασθενών, εισάγει τον χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR) για να αναγνωρίσει το αντιγόνο των καρκινικών κυττάρων, έτσι ώστε να έχει την ικανότητα να προσβάλει τα καρκινικά κύτταρα και στη συνέχεια να επαναφέρει την έγχυση στους ασθενείς για να παράγει ανοσοαπόκριση , την εξάλειψη του καρκίνου. Η μείωση των Τ κυττάρων αναφέρεται στο γεγονός ότι τα κύτταρα CAR-T στο μικροπεριβάλλον του όγκου θα αποκλίνουν, θα αναστέλλουν όλο και περισσότερους υποδοχείς και θα χάσουν την αποτελεσματική τους λειτουργία υπό την διέγερση των επίμονων αντιγόνων. Ωστόσο, ο μηχανισμός κλειδί της αποτυχίας των κυττάρων Τ είναι ακόμα άγνωστος. Ποιο είναι το αποτέλεσμα της εξάντλησης των κυττάρων Τ στο σώμα; Είναι δυνατή η καταστολή αυτής της εξάντλησης;

Μοριακοί δείκτες εξάντλησης Τ κυττάρων

Με αυτά τα ερωτήματα, οι ερευνητές διερευνούν μια τεχνολογία που ονομάζεται αλληλουχία ATAC που μπορεί να εντοπίσει περιοχές του γονιδιώματος όπου τα ρυθμιστικά κυκλώματα υπερεκφράζονται ή υποεκφράζονται. Όταν χρησιμοποιούμε αυτή την τεχνολογία για να συγκρίνουμε και να αναλύουμε τα γονιδιώματα των υγιεινών ποντικών και των ποντικών που καταστρέφουν τα κύτταρα Τ, είναι βέβαιο ότι υπάρχουν σημαντικές διαφορές σε ορισμένα πρότυπα γονιδιακής έκφρασης: τα εξαντλημένα Τ-κύτταρα δείχνουν την ανισορροπία της δραστικότητας έκφρασης των Τ-κυττάρων. Ο βασικός λόγος για αυτό το φαινόμενο είναι ότι το κύριο γονίδιο που ρυθμίζει το επίπεδο των πρωτεϊνών των κυττάρων οδηγεί στην αύξηση της πρωτεΐνης που αναστέλλει τη δράση της, η οποία είναι c-Jun.

Όταν οι ερευνητές εξέφρασαν το γονίδιο για να τροποποιήσουν τα κύτταρα CAR-T για να αποκαταστήσουν την ισορροπία, διαπίστωσαν ότι ακόμη και υπό κανονικές συνθήκες, αυτά τα κύτταρα θα μπορούσαν να παραμείνουν δραστικά και να πολλαπλασιάζονται στο εργαστήριο. Ο χρόνος επιβίωσης των ποντικών λευχαιμίας που υποβλήθηκαν σε αγωγή με τροποποιημένα κύτταρα CAR-T ήταν μεγαλύτερος από εκείνον των ποντικών λευχαιμίας που έλαβαν θεραπεία με συμβατικά κύτταρα-τ. Διαπιστώθηκε ότι κύτταρα c-Jun που εκφράζουν c-Jun θα μπορούσαν επίσης να μειώσουν το φορτίο του όγκου και να παρατείνουν τη διάρκεια ζωής των οστεοσάρκωμα ποντικών.

Η υπερέκφραση του c-Jun ενισχύει τη λειτουργία των αποτυχημένων Τ κυττάρων CAR.

Η μελέτη αυτή αποκάλυψε τον βασικό λόγο της εξάντλησης των κυττάρων Τ στη θεραπεία κυττάρων-τ, παρέχοντας μια θεωρητική βάση για τη βελτίωση της θεραπείας και διερεύνησε περαιτέρω το δυναμικό των καρκινικών κυττάρων σε συμπαγείς όγκους. Η μελέτη διεξήχθη σε ποντίκια με ανθρώπινη λευχαιμία και κύτταρα καρκίνου των οστών. Οι ερευνητές σκοπεύουν να ξεκινήσουν κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με λευχαιμία τους επόμενους 18 μήνες και τελικά να επεκτείνουν το πεδίο της δοκιμής σε στερεό καρκίνο, ας περιμένουμε τα καλά νέα.