Ο πρώτος αναστολέας παράγοντα Β του Novartis LNP023 για τη θεραπεία της παροξυσμικής νυκτερινής αιμοσφαιρίνης (PNH) δείχνει ισχυρή αποτελεσματικότητα!

Η Novartis ανακοίνωσε πρόσφατα νέα δεδομένα από την κλινική μελέτη Φάσης II (NCT03439839) του LNP023 για τη θεραπεία της παροξυσμικής νυκτερινής αιμοσφαιρίνης (PNH) στην ηλεκτρονική ετήσια συνάντηση της Ευρωπαϊκής Ένωσης Μεταμόσχευσης Αίματος και Μυελού (EBMT) το 2020. Το LNP023 είναι το πρώτο - αναστολέας από του στόματος, ισχυρός, επιλεκτικός, συμπληρωματικός παράγοντας Β (FB). Το PNH είναι μια σπάνια απειλητική για τη ζωή ασθένεια του αίματος που χαρακτηρίζεται από αιμόλυση, θρόμβωση και μειωμένη λειτουργία του μυελού των οστών, που οδηγεί σε εξουθενωτικά συμπτώματα, τα οποία μπορούν να επηρεάσουν σοβαρά την ποιότητα ζωής των ασθενών.

Τα αποτελέσματα που ανακοινώθηκαν στη συνάντηση έδειξαν ότι παρά τη λήψη του συμπληρώματος C5 αναστολέα Soliris (eculizumab), αλλά εξακολουθεί να είναι ενεργή αιμόλυση, αναιμία και μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων σε ασθενείς με PNH, το LNP023 ως πρόσθετη θεραπεία στο Soliris βελτίωσε σημαντικά την αιματολογική απόκριση και βελτιώθηκε το επίπεδο της αιμοσφαιρίνης. Σταματήστε να χρησιμοποιείτε το Soliris και συνεχίστε να χρησιμοποιείτε το LNP023 ως μονοθεραπεία, 7 στους 10 ασθενείς διατήρησαν τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης, οι βιοδείκτες της δραστηριότητας της νόσου δεν επιδεινώθηκαν και δεν υπήρχαν σημεία ή συμπτώματα επαναστατικής αιμόλυσης.

Ο Ospedale Moscati, ο επικεφαλής ερευνητής της μελέτης και καθηγητής και επικεφαλής του Τμήματος Αιματολογίας και BMT στο Πανεπιστήμιο Federico II της Νάπολης, στην Ιταλία, δήλωσε: αναιμία και εξαρτάται από τις μεταγγίσεις αίματος Στην Κίνα, η στοματική θεραπεία LNP023 μπορεί να αποφύγει τη μετάγγιση αίματος και να προσφέρει σημαντικά κλινικά οφέλη. Αυτά τα δεδομένα δείχνουν σαφώς ότι το LNP023 μπορεί να ελέγξει τον μηχανισμό αιμόλυσης αυτής της νόσου και έχει τη δυνατότητα να αλλάξει τον τρόπο θεραπείας του PNH."

Ο Τζον Τσάι, επικεφαλής της Παγκόσμιας Ανάπτυξης Φαρμάκων και Διευθυντής Ιατρικής της Novartis, δήλωσε:&«Αυτά τα θετικά αποτελέσματα της φάσης ΙΙ είναι πολλά υποσχόμενα και ανοίγουν το δρόμο για περαιτέρω αξιολόγηση του στοματικού LNP023 ως πιθανή μονοθεραπεία και πρότυπο φροντίδας για το PNH. Θα συνεχίσουμε να είμαστε εδώ. Αναπτύξτε το LNP023 σε τρεις ασθένειες και διερευνήστε την εφαρμογή του σε μια σειρά άλλων ασθενειών που σχετίζονται με το σύστημα συμπληρώματος."

LNP023 χημική δομή (πηγή εικόνας: medchemexpress.com)

Το LNP023 είναι ένας πρώτης τάξεως, από του στόματος, ισχυρός, επιλεκτικός, αναστολέας του συμπληρωματικού παράγοντα Β (FB) που μπορεί να συνδέσει τον ανθρώπινο παράγοντα Β συμπληρώματος άμεσα, αναστρέψιμα και με υψηλή συγγένεια. Ο παράγοντας συμπλήρωσης Β είναι μέρος της παράκαμψης συμπληρώματος του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος. Προς το παρόν, το LNP023 βρίσκεται σε κλινική ανάπτυξη για τη θεραπεία της PNH και μια ποικιλία νεφρικών παθήσεων που εμπλέκονται στο σύστημα συμπληρώματος και έχουν σοβαρές ανεκπλήρωτες ανάγκες, όπως η νεφροπάθεια IgA, η σπειραματοπάθεια συμπληρώματος 3 (C3G), το άτυπο αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο, η νεφροπάθεια της μεμβράνης .

Στο PNH, το LNP023 δρα στο ανάντη της τερματικής οδού C5, το οποίο όχι μόνο αποτρέπει την ενδοαγγειακή αιμόλυση, αλλά επίσης αποτρέπει την εξωαγγειακή αιμόλυση. Στοχεύοντας την εγγενή παθοφυσιολογία, το LNP023 μπορεί να έχει θεραπευτικό πλεονέκτημα έναντι του ισχύοντος προτύπου φροντίδας. Επί του παρόντος, η Novartis διεξάγει επίσης μια άλλη μελέτη φάσης II (NCT03896152) για την αξιολόγηση του LNP023 ως μονοθεραπείας για ασθενείς με PNH που δεν έχουν λάβει αναστολείς C5 (αντι-C5 naive) και σχεδιάζει να ξεκινήσει τη φάση III αργότερα αυτό το έτος. η μελέτη. Στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρωπαϊκή Ένωση, στον LNH023 χορηγήθηκε Ορφανό Ονομασία Φαρμάκων (ODD) για τη θεραπεία των PNH και C3G.

Συμπληρωματικός στόχος διαμόρφωσης θεραπείας cascade-PNH (εικόνα από τη βιβλιογραφία: PMC6060635)

Η μελέτη Φάσης II (NCT03439839) που ανακοινώθηκε σε αυτήν τη συνάντηση είναι μια πολυκεντρική, ανοιχτή, διαδοχική δοκιμή 2 κοόρτων, η οποία στοχεύει στην αξιολόγηση της επίδρασης του LNP023 στη θεραπεία του αναστολέα συμπληρώματος C5 Soliris (eculizumab), αλλά εξακολουθεί να είναι ενεργός αιμόλυση και ανάγκες Ασφάλεια, αποτελεσματικότητα, ανεκτικότητα και φαρμακοκινητική / φαρμακοδυναμική σε ασθενείς με PNH με μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων (κοόρτη 1: n=10). Ο κύριος σκοπός της μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η επίδραση της προσθήκης LNP023 στη θεραπεία τυπικής φροντίδας (Soliris) την 13η εβδομάδα στη μείωση της αιμόλυσης. Σε αυτή τη μελέτη, μετά από 13 εβδομάδες θεραπείας με LNP023, οι ασθενείς μπορούν να εισέλθουν σε μια μακροχρόνια περίοδο επέκτασης της μελέτης, η οποία περιλαμβάνει τη δυνατότητα τροποποίησης ή διακοπής της θεραπείας με Soliris βάσει της κρίσης του ερευνητή&# 39.

Τα δεδομένα που δημοσιεύθηκαν στη συνάντηση έδειξαν ότι σε ασθενείς με PNH που ήταν ακόμη ενεργή αιμόλυση παρά τη θεραπεία με Soliris, η θεραπεία LNP023 βελτίωσε την αιματολογική απόκριση και τους βιοδείκτες της δραστηριότητας της νόσου. Η προσθήκη LNP023 στη θεραπεία με Soliris είχε ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση της γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH, βιοδείκτη ενδοαγγειακής αιμόλυσης) και σημαντική βελτίωση στην αιμοσφαιρίνη (Hb).

Σε σύγκριση με την αρχική τιμή του Soliris μόνο, το LNP023 αύξησε τα επίπεδα Hb κατά 2,87 g / dL (p< 0,001).="" εκτός="" από="" 2="" ασθενείς,="" οι="" υπόλοιποι="" ασθενείς="" (80%)="" πέτυχαν="" επίπεδα="" hb="" ≥12="" g="" dl="" χωρίς="" μετάγγιση="" αίματος.="" πριν="" από="" τη="" θεραπεία="" με="" lnp023,="" όλοι="" οι="" ασθενείς="" χρειάζονται="" μετάγγιση="" ερυθρών="">

Μέχρι στιγμής, μετά από τουλάχιστον 6 μήνες πρόσθετης θεραπείας με σταθερό LNP023, σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή&# 39, 7 ασθενείς (70%) έχουν σταματήσει να χρησιμοποιούν το Soliris και συνεχίζουν να χρησιμοποιούν το LNP023 ως μία μόνο θεραπεία. Είναι σημαντικό ότι τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης (Hb) όλων των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία LNP023 παρέμειναν αμετάβλητα, οι βιοδείκτες της δραστηριότητας της νόσου δεν άλλαξαν και δεν υπήρχαν σημάδια ή συμπτώματα επαναστατικής αιμόλυσης.

Το LNP023 έδειξε επίσης καλή ασφάλεια και ανεκτικότητα, χωρίς σοβαρές λοιμώξεις που σχετίζονται με τη θεραπεία ή θρομβοεμβολικά συμβάντα. Μετά την ημερομηνία λήξης των παρεχόμενων δεδομένων, ένας συμμετέχων που είχε σοβαρή λεμφοπενία στην αρχή της μελέτης διέκοψε τη θεραπεία λόγω σοβαρού ανεπιθύμητου συμβάντος (ΑΕ) λεμφοπλαστικής νόσου. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν πονοκέφαλος, αϋπνία, ρινίτιδα και ρινόρροια.