Vutrisiran στη θεραπεία της αμυλοειδοπάθειας hATTR με πολυνευροπάθεια: σημαντικά βελτιωμένη βλάβη των νεύρων---2/2

-Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η θεραπεία με vutrisiran βελτίωσε τη συνολική κλίμακα αναπηρίας Rasch (R- ODS). Το R-ODS είναι μια ολοκληρωμένη κλίμακα ταξινόμησης 24 ασθενών, η οποία χρησιμοποιεί γραμμικά σταθμισμένη κλίμακα για την αξιολόγηση των περιορισμών δραστηριότητας και κοινωνικής συμμετοχής. Οι μετρήσεις δραστηριότητας έδειξαν αυξημένη ένταση δραστηριότητας, συμπεριλαμβανομένης της ικανότητας διεξαγωγής δραστηριοτήτων καθημερινής διαβίωσης και κοινωνικών δραστηριοτήτων (η μέση διαφορά του LS από το εικονικό φάρμακο ήταν 4, 3[2, 7, 6, 0], p=3, 26x10-7).

— Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, οι ασθενείς που έλαβαν vutrisiran είχαν αυξημένο επίπεδο τροποποιημένου δείκτη μάζας σώματος (mBMI), υποδεικνύοντας βελτίωση της διατροφικής κατάστασης κατά τη διάρκεια της περιόδου των 9 μηνών (η μέση διαφορά στο LS σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν 67, 8 [43, 0, 92, 6], p=8, 46×10− 8).

—–Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με vutrisiran παρουσίασαν επίσης QoL (οπτική αναλογική κλίμακα EuroQol, EQ-VAS, αυτο-βαθμολογημένη βαθμολογία υγείας) και νευροπαθητική δυσλειτουργία (NIS) στην αξιολόγηση της μυϊκής δύναμης, της αίσθησης και των αντανακλαστικών. Βελτίωση (η μέση διαφορά του EQ-VAS LS με εικονικό φάρμακο είναι 9, 8[4, 8, 14, 9], p=0, 0001. Η μέση διαφορά του NIS LS με εικονικό φάρμακο είναι −13, 7[−17, 3, −10, 1], p=1, 08 x 10−13).

——Στις προκαθορισμένες καρδιακές υποομάδες και στον τροποποιημένο πληθυσμό πρόθεσης θεραπείας (mITT), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η ομάδα θεραπείας με vutrisiran παρατήρησε βελτίωση του διερευνητικού τελικού σημείου καρδιακού βιοδείκτη NT-proBNP (μέτρηση καρδιακής πίεσης) (καρδιακές υποομάδες). Ομάδα: προσαρμοσμένος γεωμετρικός πολλαπλάσιος ρυθμός αλλαγής: 0.60[0.43, 0.82], p=0.0016; ομάδα mITT: προσαρμοσμένος γεωμετρικός πολλαπλάσιος ρυθμός μεταβολής: 0.63[0.52,0.75], p=9.2×10−7).

Οι ασθενείς που έχουν προηγουμένως λάβει σταθεροποιητές TTR λαμβάνουν θεραπεία με βουτρισιάν:

Η δεύτερη ανάλυση της μελέτης HELIOS- A έδειξε ότι το mNIS+ 7 και το Norfolk QOL- DN ασθενών που έλαβαν vutrisiran είχαν παρόμοιες βελτιώσεις ανεξάρτητα από την προηγούμενη χρήση σταθεροποιητών TTR. Αν και οι σταθεροποιητές TTR δεν επιτρεπόταν στην αρχή της μελέτης, τα δύο τρίτα των ασθενών στη μελέτη HELIOS- A είχαν προηγουμένως χρησιμοποιήσει σταθεροποιητές TTR. Ο πιο συνηθισμένος λόγος για τη διακοπή των σταθεροποιητών είναι η συμμετοχή στην έρευνα helios-A και την εξέλιξη της νόσου. Για τη βελτίωση του mNIS+7 σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, για ασθενείς που δεν έχουν χρησιμοποιήσει προηγουμένως σταθεροποιητές, το μέσο LS είναι -14, 49 (-22, 69, -6, 29), και για ασθενείς που έχουν προηγουμένως χρησιμοποιήσει σταθεροποιητές, το μέσο LS είναι -18, 96 (- 24, 77, -13, 16). Για το Norfolk QOL-DN, η μέση διαφορά στο LS από το εικονικό φάρμακο ήταν -23, 0 (−32, 1, −14, 0) και -14, 9 (-22, 1, -7, 6), αντίστοιχα.

Σε αυτή τη μελέτη, κατά τη διάρκεια 9 μηνών θεραπείας, το vutrisiran έδειξε ενθαρρυντική ασφάλεια και ανεκτικότητα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ανεξάρτητα από το αν χρησιμοποιήθηκαν σταθεροποιητές TTR πριν. Σε όλες τις ομάδες, η σοβαρότητα των περισσότερων ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ήπια έως μέτρια και δεν υπήρξαν διακοπές ή θάνατοι που σχετίζονται με τα ναρκωτικά.

Το Vutrisiran είναι μια υποδόρια θεραπεία RNAi υπό ανάπτυξη για τη θεραπεία της αμυλοείδωσης ATTR, συμπεριλαμβανομένης της κληρονομικής (hATTR) και της αμυλοείδωσης άγριου τύπου (wtATTR). Το Vutrisiran μπορεί να στοχεύσει και να φιμώσει συγκεκριμένο αγγελιοφόρο RNA, εμποδίζοντάς το πριν παραχθούν πρωτεΐνες άγριου τύπου και μεταλλαγμένου transthyretin (TTR). Το Vutrisiran εγχέεται υποδόρια κάθε τρίμηνο (3 μήνες), το οποίο μπορεί να βοηθήσει στη μείωση της εναπόθεσης αμυλοειδούς TTR στους ιστούς, να προωθήσει την απομάκρυνση του αμυλοειδούς TTR που εναποτίθεται στους ιστούς και ενδεχομένως να αποκαταστήσει τη λειτουργία αυτών των ιστών. Το vutrisiran χρησιμοποιεί την ενισχυμένη σταθερή χημεία του Alnylam (ESC)-GalNAc συζευγμένη πλατφόρμα παράδοσης, η οποία στοχεύει στη βελτίωση της δραστικότητας και της υψηλής μεταβολικής σταθερότητας, επιτρέποντας σπάνιες υποδόριες ενέσεις.

Κληρονομική τρανσυθυρίτιδα (hATTR) αμυλοείδωση είναι μια κληρονομική εκφυλιστική και θανατηφόρα ασθένεια που προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο TTR. Η πρωτεΐνη TTR παράγεται κυρίως στο ήπαρ και είναι συνήθως φορέας της βιταμίνης Α. Μεταλλάξεις στο γονίδιο TTR μπορεί να προκαλέσει μη φυσιολογική συσσώρευση αμυλοειδούς και να βλάψει όργανα και ιστούς του σώματος, όπως περιφερικά νεύρα και την καρδιά, οδηγώντας σε περιφερική αισθητηριακή κινητική νευροπάθεια, αυτόνομη νευροπάθεια ή/ και μυοκαρδιοπάθεια και άλλες εκδηλώσεις ασθενειών που είναι δύσκολο να αντιμετωπιστούν. HATTR αμυλοείδωση αντιπροσωπεύει μια βασική ανικανοποίητη ιατρική ανάγκη, με υψηλή νοσηρότητα και θνησιμότητα, με περίπου 50.000 ασθενείς σε όλο τον κόσμο. Ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης μετά τη διάγνωση είναι 4, 7 έτη και οι ασθενείς με μυοκαρδιοπάθεια έχουν μικρότερο χρόνο επιβίωσης (διάμεσος 3, 4 έτη).

Alnylam έχει ξεκινήσει ένα φάρμακο, Onpattro (πατισιράν), για τη θεραπεία του hATTR-PN. Το φάρμακο εγκρίθηκε από τον Αμερικανικό FDA τον Αύγουστο του 2018 και έγινε το πρώτο φάρμακο RNAi που εγκρίθηκε για εμπορία στα 20 χρόνια από την ανακάλυψη του φαινομένου RNAi. Είναι κατάλληλο για θεραπεία. hATTR- PN ενήλικες ασθενείς.

Το Onpattro είναι ένα φάρμακο RNAi που ενίεται ενδοφλεβίως και χορηγείται κάθε 3 εβδομάδες. Το φάρμακο έχει σχεδιαστεί για να στοχεύει και να φιμώνει συγκεκριμένο αγγελιοφόρο RNA (mRNA) και να εμποδίζει την παραγωγή πρωτεΐνης TTR, η οποία μπορεί να βοηθήσει στη μείωση της εναπόθεσης και να προωθήσει την κάθαρση του αμυλοειδούς TTR στους περιφερικούς ιστούς και να αποκαταστήσει τη λειτουργία αυτών των ιστών.