AbbVie Imbruvica + Σταθερή πορεία θεραπείας Venclexta πρώτης γραμμής CLL: Πλήρες ποσοστό ύφεσης 56%!

Η AbbVie ανακοίνωσε πρόσφατα νέα δεδομένα από τη Φάση 2 της μελέτης CAPTIVATE (PCYC-1142). Η μελέτη διεξάγεται σε ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (CLL) ή λέμφωμα μικρών κυττάρων (SLL) ηλικίας 18-70 ετών που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία (αφελής, αφελής). Ίμπρουβιτσα(ibrutinib)συνδυασμένο μεVenetoclaxαξιολογείται. ) Ως πλήρες από του στόματος πρόγραμμα, μία φορά την ημέρα, χωρίς χημειοθεραπεία, σταθερής διάρκειας (FD), χρησιμοποιείται για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της θεραπείας πρώτης γραμμής.

Στην ομάδα FD, 159 ασθενείς έλαβαν 3 κύκλους θεραπείας με έγχυση ibrutinib, ακολουθούμενοι από 12 κύκλους ibrutinib + venetoclax (Ibr 420mg / ημέρα, Ven αυξήθηκε σε 400mg / ημέρα). Μετά την ολοκλήρωση 12 κύκλων θεραπείας με ibrutinib + venetoclax, ασθενείς που επιβεβαιώθηκαν ότι δεν μπορούσαν να ανιχνεύσουν ελάχιστη υπολειμματική νόσο (uMRD, δηλ. MRD αρνητικό) (ορίζεται ως: περιφερικό αίμα [PB] και μυελός οστών [BM] πάνω από 3 διαδοχικούς κύκλους), Τυχαιοποιήθηκε σε αναλογία 1: 1 και έλαβε διπλή-τυφλή θεραπεία με εικονικό φάρμακο ή ιμπρουτινίμπη. Οι ασθενείς που δεν πληρούσαν το uMRD ανατέθηκαν τυχαία σε θεραπεία με ibrutinib ή ibrutinib + ανοιχτή ετικέτα venetoclax σε αναλογία 1: 1. Το uMRD (αρνητικό MRD) σημαίνει ότι κανένα καρκινικό κύτταρο δεν μπορεί να ανιχνευθεί μετά τη θεραπεία χρησιμοποιώντας μια ειδική και ιδιαίτερα ευαίσθητη μέθοδο ανίχνευσης, η οποία ορίζεται ως ο αριθμός των καρκινικών κυττάρων σε κάθε 10.000 λευκά αιμοσφαίρια<>

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η κοόρτη FD έφτασε στο αρχικό τελικό σημείο: μια μέση παρακολούθηση 27,9 μηνών, σε ασθενείς χωρίς del (17p), 70 ετών ή νεότερος, το πλήρες ποσοστό απόκρισης (CR) ήταν 56% (95% CI) : 48-64), Αυτός ο λόγος είναι πολύ υψηλότερος από τον ελάχιστο νόημα 37% που θεωρείται από την έρευνα (p< 0,0001).="" σε="" ολόκληρο="" τον="" πληθυσμό="" της="" μελέτης,="" το="" cr="" ήταν="" 55%="" και="" ήταν="" συνεπές="" σε="" όλες="" τις="" υποομάδες="" υψηλού="" κινδύνου.="" επιπλέον,="" το="" 24μηνο="" ποσοστό="" επιβίωσης="" χωρίς="" εξέλιξη="" (pfs)="" και="" το="" συνολικό="" ποσοστό="" επιβίωσης="" (os)="" ήταν="" 95%="" και="" 98%,="" αντίστοιχα.="" επιπλέον,="" το="" 77%="" των="" ασθενών="" είχε="" περιφερικό="" αίμα="" (pb)="" και="" το="" 60%="" των="" ασθενών="" είχαν="" μη="" ανιχνεύσιμη="" ελάχιστη="" υπολειμματική="" νόσο="" (umrd,="" mrd="" αρνητικό)="" στο="" μυελό="" των="" οστών="">

Αυτά τα δεδομένα βασίζονται στα αποτελέσματα της κοόρτης MRD που αναφέρθηκε προηγουμένως στην ετήσια συνάντηση ASH2020: περισσότερα από τα δύο τρίτα των ασθενών πέτυχαν μη ανιχνεύσιμο uMRD μετά από 12 κύκλους θεραπείας με ibrutinib + venetoclax και ο ρυθμός PFS 30 μηνών ήταν ≥ 95%, δεν σχετίζεται με μεταγενέστερη τυχαιοποιημένη θεραπεία.

Στη μελέτη, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3/4 (ΑΕ) ήταν ουδετεροπενία (33%), υπέρταση (6%) και μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων (5%). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είχαν ως αποτέλεσμα τη διακοπή του ibrutinib στο 4% των ασθενών και τη διακοπή του venetoclax στο 2% των ασθενών. Η ασφάλεια του συνδυασμένου φαρμάκου είναι βασικά η ίδια με τα γνωστά ΑΕ κάθε φαρμάκου και δεν έχουν βρεθεί νέα σήματα ασφαλείας.

Ο Δρ. Paolo Ghia, μέλος της διευθύνουσας επιτροπής CAPTIVATE και ερευνητής της έρευνας, δήλωσε:" Ενθαρρύνουμε από αυτά τα πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα, τα οποία δείχνουν ότι το ibrutinib + venetoclax έχει τη δυνατότητα να είναι ένας σημαντικός, χωρίς χημειοθεραπεία, σταθερός πορεία θεραπείας για ασθενείς με CLL."

ibrutinibείναι ο πρώτος παγκόσμιος αναστολέας BTK που κυκλοφορεί στην αγορά και εγκρίθηκε για πρώτη φορά τον Νοέμβριο του 2013. Το φάρμακο αναπτύχθηκε και εμπορευματοποιήθηκε από κοινού από τη Pharmacyclics, θυγατρική της AbbVie και από την Janssen Pharmaceuticals, θυγατρική της Johnson&αμπέραζ; Τζόνσον. Η AbbVie έχει δικαιώματα στην αγορά των ΗΠΑ και τον Johnson& Η Johnson έχει δικαιώματα σε αγορές εκτός των ΗΠΑ. Το BTK είναι μια κινάση απαραίτητη για την επιβίωση των Β κυττάρων. Με το μπλοκάρισμα του BTK, το ibrutinib βοηθά να αναγκάσει τα κακοήθη Β κύτταρα να εγκαταλείψουν το περιβάλλον στο οποίο αναπτύσσονται και πολλαπλασιάζονται, όπως οι λεμφαδένες, και να αποτρέψουν την επιστροφή τους. Η επίδραση του ibrutinib, σε συνδυασμό με τον αποκλεισμό άλλων επιδράσεων του BTK, μειώνει τη βιωσιμότητα των κακοήθων Β κυττάρων.

ibrutinibέχει εγκριθεί σε περισσότερες από 100 χώρες και έχει μέχρι τώρα θεραπεύσει περισσότερους από 230.000 ασθενείς παγκοσμίως. Το Ibrutinib είναι ο μόνος αναστολέας της BTK που έχει δείξει συνολικό όφελος επιβίωσης (OS) σε 3 κλινικές δοκιμές CLL. Η ύφεση διαρκεί έως και 8 χρόνια και το 70% των ασθενών είναι ακόμα ζωντανοί και απαλλαγμένοι από ασθένειες μετά από 5 χρόνια. Επιπλέον, το ibrutinib είναι ο μόνος αναστολέας της BTK που έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζει τη βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη ανοσολογική ανάκαμψη.

Στην Κίνα,ibrutinibεγκρίθηκε για πρώτη φορά τον Αύγουστο του 2017 ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία: (1) Χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας / μικρού λεμφοκυτταρικού λεμφώματος (CLL / SLL) που έχει λάβει τουλάχιστον μία θεραπεία στους προηγούμενους ασθενείς. (2) Ασθενείς λεμφώματος μανδύων (MCL) που έχουν λάβει τουλάχιστον μία θεραπεία στο παρελθόν. Τον Νοέμβριο του 2018, το Imbruvica εγκρίθηκε για νέες ενδείξεις: (1) Ως μονοθεραπεία, χρησιμοποιείται για ασθενείς με μακροσφαιριναιμία Waldenstrom&# 39 που έχουν λάβει τουλάχιστον μία θεραπεία στο παρελθόν ή ασθενείς που δεν είναι κατάλληλα για χημειοανοσοθεραπεία (2) Σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη για τη θεραπεία ασθενών με ΠΜ.

Venetoclaxείναι ένας πρωτοπόρος, στοματικός, επιλεκτικός αναστολέας λεμφώματος Β-κυττάρων (BCL-2), που αναπτύχθηκε από τους AbbVie και Roche. Και τα δύο μέρη είναι από κοινού υπεύθυνα για την εμπορευματοποίηση της αγοράς των ΗΠΑ (εμπορική ονομασία: Venclexta). Η Bervey είναι υπεύθυνη για την εμπορευματοποίηση αγορών εκτός των Ηνωμένων Πολιτειών (εμπορική ονομασία: Venclyxto). Η πρωτεΐνη BCL-2 παίζει σημαντικό ρόλο στην απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος), μπορεί να αποτρέψει την απόπτωση ορισμένων κυττάρων (συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων) και υπερεκφράζεται σε ορισμένους τύπους καρκίνου, που σχετίζεται με το σχηματισμό αντοχής στα φάρμακα. Το Venetoclax στοχεύει να αναστέλλει επιλεκτικά τη λειτουργία του BCL-2, να αποκαταστήσει το κυτταρικό σύστημα επικοινωνίας και να επιτρέψει στα καρκινικά κύτταρα να καταστρέφονται, επιτυγχάνοντας τον σκοπό της θεραπείας των όγκων.

Venetoclaxέχει εγκριθεί σε περισσότερες από 80 χώρες σε όλο τον κόσμο για τη θεραπεία της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας (CLL), του λεμφώματος των μικρών κυττάρων (SLL) και της οξείας μυελογενής λευχαιμίας (AML). Στις Ηνωμένες Πολιτείες, ο Venetoclax έχει λάβει 5 Breakthrough Drug Ονομασίες (BTD) από το FDA, ένα για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του CLL, δύο για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του υποτροπιάζοντος ή πυρίμαχου CLL και δύο για την πρώτη γραμμή θεραπεία της οξείας μυελοειδούς λευχαιμίας (AML).

Στην Κίνα, το venetoclax εγκρίθηκε τον Δεκέμβριο του 2020 για χρήση σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη για τη θεραπεία νεοδιαγνωσμένων ασθενών οξείας μυελοειδούς λευχαιμίας ενηλίκων (AML) που δεν είναι κατάλληλοι για ισχυρή επαγωγή χημειοθεραπείας λόγω συννοσηρότητας ή είναι 75 ετών και άνω. Το venetoclax είναι ο πρώτος εγκεκριμένος αναστολέας του λεμφώματος Β-κυττάρων της Κίνας&# 39 (BCL-2), σηματοδοτώντας το πεδίο AML της Κίνας&# 39 έχει εισέλθει στην εποχή της στοχευμένης θεραπείας.