Το Amgen's PCSK9 Inhibitor Repatha Παιδιατρική Φάση 3b Μελέτη Φτάνει στο Πρωτεύον Τελικό Σημείο

Στις 27-29 Αυγούστου 2020, πραγματοποιήθηκε το ετήσιο συνέδριο της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Ηπατικών Παθήσεων (EASL) και το Ψηφιακό Διεθνές Συνέδριο Ήπατος (DILC) με τη μορφή διαδικτυακού συνεδρίου. Αυτή είναι η πρώτη ετήσια εκδήλωση που πραγματοποιήθηκε από την EASL σε λειτουργία «ψηφιακού συνεδρίου», προσελκύοντας ανθρώπους από Επιστημονικούς και ιατρικούς εμπειρογνώμονες σε όλο τον κόσμο να μάθουν για τις τελευταίες εξελίξεις στην έρευνα για το ήπαρ και να ανταλλάξουν κλινική εμπειρία.

Στις 29 Αυγούστου, η Amgen ανακοίνωσε τα θετικά δεδομένα της μελέτης Phase IIIb HAUSER-RCT του φαρμάκου για τη μείωση της χοληστερόλης Repatha (evolocumab) για τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH) ηλικίας 10-17 ετών. Μελέτες έχουν δείξει ότι όταν συνδυάζεται με στατίνες και άλλες θεραπείες μείωσης των λιπιδίων, το Repatha μειώνει σημαντικά τα επίπεδα λιποπρωτεϊνης χοληστερόλης χαμηλής πυκνότητας (LDL-C) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Αυτά τα δεδομένα ανακοινώθηκαν στην ετήσια συνάντηση της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Καρδιολογίας 2020 (ESC) που πραγματοποιήθηκε από τις 29 Αυγούστου έως την 1η Σεπτεμβρίου και δημοσιεύθηκαν ταυτόχρονα στο New England Journal of Medicine.

Το HeFH είναι μια κληρονομική ασθένεια και τα παιδιά με υψηλά επίπεδα LDL-C κατά τη γέννηση, η οποία θα επιταχύνει την ανάπτυξη ASCVD και θα αυξήσει τον συνολικό κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων. Ο κίνδυνος καρδιακής νόσου σε ασθενείς με οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία (FH) είναι περίπου 20 φορές υψηλότερος από τον γενικό πληθυσμό. Τα παιδιά με FH έχουν υψηλό επίπεδο LDL-C υπό συνθήκες φυσιολογικού βάρους, καλής διατροφής και επαρκούς άσκησης και διατρέχουν κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων από νεαρή ηλικία.

Η HAUSER-RCT είναι μια φάση 3β, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη (2: 1), διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς με HeFH ηλικίας 10-17 ετών, αξιολογώντας το Repatha 420mg υποδόρια ένεση μηνιαίως (n=104) Αποτελεσματικότητα, ασφάλεια και ανοχή 24 εβδομάδων με εικονικό φάρμακο (n=53). Στη μελέτη, οι ασθενείς χωρίστηκαν τυχαία σε ομάδες και στρωματοποιήθηκαν με LDL-C (GG lt; 4,1 έναντι ≥4,1 mmol / L) και ηλικία (GG lt; 14 έτη έναντι ≥14 έτη). Τα βασικά κριτήρια επιλεξιμότητας περιλαμβάνουν τη λήψη δίαιτας χαμηλών λιπαρών και τη θεραπεία μείωσης των λιπιδίων με μέγιστη ανεκτή δόση (LLT) για ≥4 εβδομάδες, αλλά τα επίπεδα LDL-C νηστείας .43,4 mmol / L πριν από τον έλεγχο. Το κύριο τελικό σημείο είναι η ποσοστιαία μεταβολή στα επίπεδα LDL-C από την έναρξη έως την 24η εβδομάδα της θεραπείας. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλαμβάνουν: τη μέση ποσοστιαία μεταβολή στο LDL-C από την έναρξη έως την εβδομάδα 22 και την εβδομάδα 24, και LDL-C από την αρχική στην 24η εβδομάδα Η αλλαγή στο ποσοστό των μη-HDL-C (non-HDL-C), απολιποπρωτεΐνης Β (ApoB), αναλογία ολικής χοληστερόλης / λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (HDL-C) και αναλογία ApoB από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 / Απολιποπρωτεΐνη Α1 (ApoA1). Περαιτέρω αξιολογήσεις ασφάλειας περιλαμβάνουν τη σταδιοποίηση Tanner, τα επίπεδα ορμονών, το πάχος των καρωτιδικών ενδιάμεσων μέσων και τη γνωστική αξιολόγηση που βασίζεται σε υπολογιστή.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μελέτη έφτασε στο αρχικό τελικό σημείο: την 24η εβδομάδα θεραπείας, σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου, το επίπεδο LDL-C της ομάδας Repatha μειώθηκε κατά μέσο όρο 38,3% από την έναρξη και το επίπεδο LDL ήταν μειώθηκε απολύτως κατά 68,6 mg / dL.

Επιπλέον, σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, η ομάδα Repatha παρουσίασε επίσης βελτιώσεις σε δευτερεύουσες παραμέτρους λιπιδίων σε σχέση με την αρχική τιμή, όπως: μείωση 42,1% του LDL-C στις 22-24 εβδομάδες και 35,0 μείωση στα επίπεδα εκτός HDL-C σε την 24η εβδομάδα, το επίπεδο ApoB μειώθηκε κατά 32,5% την 24η εβδομάδα και ο λόγος ApoB / ApoA1 μειώθηκε κατά 36,4% την 24η εβδομάδα.

Δεν βρέθηκαν νέοι κίνδυνοι για την ασφάλεια στην έρευνα. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (TEAE,> 2%) στην ομάδα Repatha υψηλότερες από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (GG gt; 1%) περιελάμβαναν πονοκέφαλο, πονόλαιμο, στοματοφαρυγγικό, γρίπη, ασθένεια τύπου γρίπης, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος και δυσκοιλιότητα .

Είναι πολύ σημαντικό να διαχειριστείτε αποτελεσματικά το επίπεδο LDL-C των παιδιών HeFH, το οποίο θα βοηθήσει στην καθυστέρηση της ανάπτυξης καρδιαγγειακών παθήσεων. Δεδομένα από τη μελέτη HAUSER-RCT επιβεβαιώνουν ότι το Repatha είναι μια ασφαλής και αποτελεσματική θεραπεία για παιδιά με HeFH που ήδη λαμβάνουν θεραπεία μείωσης των λιπιδίων, αλλά πρέπει να μειώσουν περαιτέρω την LDL-C.

Το ανταγωνιστικό τοπίο των νέων φαρμάκων που μειώνουν τη χοληστερόλη

Το Repatha είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει την σουμπτιλισίνη / κεξίνη κοντρασίνης ανθρώπινης προπρωτεϊνης προπρωτεΐνης τύπου 9 (PCSK9). Το φάρμακο συνδέεται με το PCSK9 και αναστέλλει τους κυκλοφορούντες υποδοχείς λιποπρωτεΐνης PCSK9 και χαμηλής πυκνότητας (LDL) Αναστέλλοντας το συνδυασμό PCSK9 και LDLR, το Repatha αυξάνει τον αριθμό LDLR που μπορεί να καθαρίσει την LDL από το αίμα, μειώνοντας έτσι τα επίπεδα LDL-C.

Η αναστολή PCSK9 είναι μια σημαντική ανακάλυψη στον τομέα της μείωσης της χοληστερόλης μετά τις στατίνες. Μέχρι τώρα, έχουν εγκριθεί δύο αναστολείς μονοκλωνικού αντισώματος PCSK9 και ο άλλος είναι Praluent από την Sanofi / Regeneron. Τα δύο φάρμακα είναι βιολογικά και ακριβά. Ως εκ τούτου, έχουν ξεκινήσει έναν μακροχρόνιο σκληρό πόλεμο τιμών από τότε που ξεκίνησαν για να πολεμήσουν για την κυριαρχία της αγοράς. Η επιτυχία της παιδιατρικής έρευνας είναι πολύ σημαντική για την Amgen, η οποία θα βοηθήσει στην επέκταση της ομάδας ασθενών του Repatha&# 39 από ενήλικες σε εφήβους.

Στον έντονο ανταγωνισμό μεταξύ των δύο μερών, η Novartis, ως εκπρόσωπος, ελπίζει επίσης να εισέλθει στην αγορά PCSK9 με το inclisiran θεραπεία siRNA. Αυτή η θεραπεία είναι το βασικό πλεονέκτημα της απόκτησης TMC για 9,7 δισεκατομμύρια δολάρια. Χρειάζεται μόνο υποδόριες ενέσεις δύο φορές το χρόνο και έχει εισέλθει στις Ηνωμένες Πολιτείες και στην Ευρωπαϊκή Ένωση. Ανασκόπηση. Ταυτόχρονα, τρία φάρμακα αντιμετωπίζουν επίσης νέους αμφισβητίες, δηλαδή τον πρώτο αναστολέα ACL της Esperion Nexletol (bempedoic acid) και το σύνθετο φάρμακο Nexlizet (bempedoic acid / ezetimibe). Τα δύο φάρμακα έχουν ένα ολοκαίνουργιο μηχανισμό μείωσης της χοληστερόλης. Έχει εγκριθεί από τις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρωπαϊκή Ένωση το πρώτο εξάμηνο του τρέχοντος έτους, και η τιμή του είναι μόνο ένα μικρό μέρος του μονοκλωνικού αντισώματος PCSK9. Είναι προβλέψιμο ότι στην αγορά φαρμάκων για τη μείωση της χοληστερόλης, ο επόμενος ανταγωνισμός θα εντατικοποιηθεί περαιτέρω.