Ο αναστολέας AstraZeneca Kinase Koselugo (selumetinib) έχει σημαντική επίδραση και συνεχίζει να συρρικνώνει τον όγκο του όγκου

Πρόσφατα, η ανοιχτή ετικέτα II του AstraZeneca στόχευσε το αντικαρκινικό φάρμακο Koselugo (selumetinib) για τη θεραπεία συμπτωματικών, μη ελεγχόμενων πλεγμάτων νευροϊνών (PN) σε παιδιατρικούς ασθενείς με τύπο νευροϊνωμάτωσης 1 (NF 1) Τα αποτελέσματα της Η δοκιμή SPRINT Stratum 1 (NCT0 1 362803) δημοσιεύθηκε στο διαδίκτυο στο New England Journal of Medicine (NEJM). Ο τίτλος του άρθρου είναι: Σελουμετινίμπη σε παιδιά με μη λειτουργικά πλέγματα με νευροϊνώματα.

Το NF 1 είναι μια γενετική ασθένεια του νευρικού συστήματος που προκαλεί την ανάπτυξη όγκων στα νεύρα. Αυτοί οι όγκοι (πλέξιμο νευροϊίνωμα) μπορούν να αναπτυχθούν οπουδήποτε στο σώμα, συμπεριλαμβανομένου του προσώπου, των άκρων, γύρω από τη σπονδυλική στήλη και σε περιοχές του σώματος που μπορεί να επηρεάσουν τα όργανα. Τα πιο συνηθισμένα συμπτώματα που σχετίζονται με τη νευροϊνωμάτωση περιλαμβάνουν παραμόρφωση, κινητική δυσλειτουργία και πόνο. Τα δεδομένα από τη δοκιμή SPRINT Stratum 1 δείχνουν ότι η θεραπεία με Koselugo έχει σημαντικά κλινικά οφέλη για τους ασθενείς, τα οποία μπορούν να συνεχίσουν να μειώνουν τον όγκο του όγκου, να ανακουφίζουν τον πόνο, να βελτιώνουν την καθημερινή λειτουργία και τη συνολική ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία.

Το Koselugo είναι ένας νέος αναστολέας της στοματικής κινάσης που εγκρίθηκε από το FDA των ΗΠΑ στα μέσα Απριλίου του τρέχοντος έτους. Χρησιμοποιείται για παιδιατρικούς ασθενείς με νευροϊνωμάτωση τύπου {{1}} (NF 1) ηλικίας 2 ετών και άνω για τη θεραπεία της NF 1 - σχετιζόμενη με συμπτωματική και μη λειτουργική νευροϊνωμάτωση πλέγματος (PN). Αξίζει να σημειωθεί ότι το Koselugo είναι το πρώτο φάρμακο που έχει εγκριθεί από το FDA των ΗΠΑ για τη θεραπεία της NF 1. Προηγουμένως, το Koselugo είχε απονεμηθεί η πιστοποίηση ορφανών ναρκωτικών (ODD) και η πρωτοποριακή πιστοποίηση ναρκωτικών (BTD) για τη θεραπεία της NF 1. Το Koselugo είναι ένας αναστολέας κινάσης, που σημαίνει ότι δρα μέσω των βασικών ενζύμων, εμποδίζοντας έτσι την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων.

Νευροϊίνωμα πλέγματος (PN) (Πηγή εικόνας: Cancerworld.info)

Το NF 1 είναι μια σπάνια ασθένεια που είναι εξουθενωτική, προοδευτική και συχνά προκαλεί παραμόρφωση. Αυτή η ασθένεια ξεκινά συνήθως νωρίς στη ζωή και προκαλείται από μεταλλάξεις ή ελαττώματα σε συγκεκριμένα γονίδια. Το NF 1 διαγιγνώσκεται συνήθως από την παιδική ηλικία. NF 1 εμφανίζεται σε περίπου ένα στα 3, 000 μωρά και χαρακτηρίζεται από αλλαγές στο χρώμα του δέρματος (μελάγχρωση), βλάβη στα νεύρα και στα οστά και στον κίνδυνο εμφάνισης καλοήθων και κακοήθων όγκων καθ 'όλη τη διάρκεια της ζωής. {{ 3}} 0% έως 50% των ασθενών με NF 1 έχουν έναν ή περισσότερους νευροϊνωμένους πλέκτες (PN). Η κύρια θεραπεία για το PN είναι η χειρουργική εκτομή. Δυστυχώς, λόγω της θέσης ή του όγκου αυτών των όγκων, πολλοί ασθενείς δεν είναι κατάλληλοι για χειρουργική επέμβαση. Επιπλέον, η ΝΡ επαναλαμβάνεται συνήθως μετά από βέλτιστη χειρουργική εκτομή και ως εκ τούτου αντιπροσωπεύει έναν σημαντικό τομέα όπου οι ιατρικές ανάγκες δεν ικανοποιούνται.

Η δοκιμή SPRINT Stratum 1 χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου (NCI) Πρόγραμμα Αξιολόγησης Καρκίνου (CTEP). Στη δοκιμή συμμετείχαν 50 παιδιατρικοί ασθενείς (μέση ηλικία 10. 2 έτη, εύρος: {{4}}. 5-17. 4). Αυτά τα παιδιά είχαν NF 1 Και μη λειτουργικό PN (ορίζεται ως PN που δεν μπορεί να αφαιρεθεί εντελώς αλλά δεν ενέχει σοβαρό κίνδυνο για τον ασθενή). Τα πιο συνηθισμένα συμπτώματα που σχετίζονται με τη νευροϊνωμάτωση είναι η παραμόρφωση (4 4 περιπτώσεις), η κινητική δυσλειτουργία (33 περιπτώσεις) και ο πόνος (26 περιπτώσεις). Στη δοκιμή, οι ασθενείς έλαβαν Koselugo 25 mg / m 2 (εγκεκριμένη συνιστώμενη δόση) δύο φορές ημερησίως έως ότου η κατάσταση επιδεινωθεί ή εμφανιστούν μη αποδεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες. Κατά τη διάρκεια της δοκιμαστικής περιόδου, οι αλλαγές του όγκου του ασθενούς&# 39 και τα συμπτώματα της νόσου που σχετίζονται με τον όγκο αξιολογήθηκαν ρουτίνα και προσδιορίστηκε το συνολικό ποσοστό απόκρισης (ORR), το οποίο ορίστηκε ως: {{{{6 }}}} - 6 μήνες από τη μαγνητική τομογραφία επιβεβαιώθηκε πλήρης ή μερική ύφεση (μείωση όγκου PN ≥ 20%).

Τα δεδομένα που δημοσιεύθηκαν στο NEJM δείχνουν ότι από τον Μάρτιο 29, 2019, 35 από 50 ασθενείς είχαν επιβεβαιώσει ύφεση, δηλαδή το συνολικό ποσοστό ύφεσης (ORR) του Koselugo δύο φορές η ημερήσια στοματική μονοθεραπεία ήταν 70% (n= 35 / 50), όλοι οι ασθενείς έχουν μερική ύφεση (PR). Από τους 35 ασθενείς με επιβεβαιωμένη ύφεση, 28 (80%) εμφάνισαν παρατεταμένη ύφεση (διάρκεια ύφεσης ≥ 1 έτος). Επιπλέον,

Η δοκιμή αξιολόγησε επίσης τον αντίκτυπο του Koselugo σε άλλα κλινικά αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένων αλλαγών σε ελαττώματα που σχετίζονται με PN, συμπτώματα και λειτουργική βλάβη. Παρά το μικρό μέγεθος του δείγματος των ασθενών που αξιολογούν κάθε νοσηρότητα που σχετίζεται με PN (όπως ελαττώματα, πόνος, προβλήματα δύναμης και κινητικότητας, συμπίεση των αεραγωγών, δυσλειτουργία της όρασης και δυσλειτουργία της ουροδόχου κύστης ή του εντέρου), ανεπάρκειες που σχετίζονται με το PN, συμπτώματα και λειτουργία κατά τη διάρκεια της θεραπείας. η ζημιά έδειξε επίσης βελτίωση.

Συγκεκριμένα: Μετά από 1 έτος θεραπείας, η βαθμολογία της έντασης του πόνου όγκου του ασθενούς μειώθηκε κατά μέσο όρο 2 μονάδων, η οποία θεωρείται ότι έχει κλινικά σημαντική βελτίωση. Επιπλέον, οι καθημερινές λειτουργίες (38% και 50%, αντίστοιχα) και η συνολική ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία (48% και 58%, αντίστοιχα) και η ισχύς (56%) και εύρος κίνησης (38%) στις αναφορές των παιδιών και στις αναφορές των γονέων Στο αποτέλεσμα, παρατηρήθηκε επίσης βελτίωση στην κλινική σημασία.

Σε μια τριετή παρακολούθηση, το ποσοστό επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου στην ομάδα θεραπείας Koselugo ήταν 84%, σε σύγκριση με το 15% στην ομάδα ελέγχου φυσικού ιστορικού. Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, 5 ασθενείς διέκοψαν τη θεραπεία λόγω πιθανών τοξικών επιδράσεων που σχετίζονται με το Koselugo και 6 ασθενείς επιδεινώθηκαν. Οι πιο συχνές τοξικές αντιδράσεις είναι ναυτία, έμετος, διάρροια, ασυμπτωματική αύξηση των επιπέδων της φωσφοκινάσης κρεατίνης, εξάνθημα που μοιάζει με ακμή, παρωνυχία.

Το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό του Koselugo&# 39 είναι το selumetinib, το οποίο είναι από του στόματος, ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας της ΜΕΚ 1 / 2 κινάσης. Το γονίδιο NF 1 κωδικοποιεί τη νευροϊβρωμίνη (νευροϊβρωμίνη), η οποία ρυθμίζει αρνητικά την οδό RAS / MAPK και βοηθά στον έλεγχο της ανάπτυξης των κυττάρων, της διαφοροποίησης και της επιβίωσης. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο NF 1 μπορεί να προκαλέσουν την μη ρυθμιζόμενη οδό σηματοδότησης RAS / RAF / MEK / ERK, η οποία μπορεί να προκαλέσει ανάπτυξη, διαίρεση και αναπαραγωγή των κυττάρων με ανεξέλεγκτο τρόπο και μπορεί να προκαλέσει ανάπτυξη όγκου. Το σελομετινίμπη αναστέλλει δυνητικά την ανάπτυξη όγκων αναστέλλοντας το ένζυμο ΜΕΚ σε αυτό το μονοπάτι. Επί του παρόντος, το σελομετινίμπη αξιολογείται σε κλινικές μελέτες ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες για τη θεραπεία πολλαπλών τύπων όγκων.

Το selumetinib ανακαλύφθηκε από την Array BioPharma και η AstraZeneca εξουσιοδοτήθηκε το 2003 να αποκτήσει αποκλειστικά παγκόσμια δικαιώματα στην ένωση. Τον Ιούλιο 2018, η AstraZeneca και η Merck έφτασαν σε μια στρατηγική συνεργασία στην ογκολογία για την από κοινού ανάπτυξη και εμπορευματοποίηση του selumetinib και του αναστολέα PARP Lynparza παγκοσμίως. Επί του παρόντος, και τα δύο μέρη διεξάγουν μια κλινική μελέτη φάσης Ι / ΙΙ, SPRINT, για να διερευνήσουν τα πιθανά οφέλη της σελομετινίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς με μη λειτουργικά πλεγμονώδη νευροϊνώματα που σχετίζονται με το NF1 (PN).

Ο τύπος νευροϊνωμάτωσης 1 (NF 1) είναι μια ανίατη γενετική νόσος με συχνότητα περίπου 3, 000 έως 4, 000 σε βρέφη. Η ασθένεια προκαλείται από αυθόρμητη μετάλλαξη ή γενετική μετάλλαξη στο γονίδιο NF 1 και σχετίζεται με πολλά συμπτώματα, όπως μαλακές συστάδες (υποδόρια νευροϊνώματα) στην επιφάνεια του δέρματος και στο δέρμα, μελάγχρωση του δέρματος (πλάκες γάλακτος καφέ) , σε όγκους καλοήθους νευρικού θηκαριού (πλέξιμο νευροϊνών (PN)) μπορεί επίσης να προκληθούν σε 20% -50% των ασθενών. Αυτά τα πλεγμένα νευροϊνώματα (PN) μπορούν να προκαλέσουν πόνο, κινητική δυσλειτουργία και παραμόρφωση.

Τα άτομα με NF 1 ενδέχεται να αντιμετωπίσουν πολλές άλλες επιπλοκές, όπως μαθησιακές δυσκολίες, συστροφή και κάμψη της σπονδυλικής στήλης, υπέρταση και επιληψία. Το NF 1 αυξάνει επίσης τον κίνδυνο&# 39 ενός ατόμου για άλλους καρκίνους, συμπεριλαμβανομένων των κακοήθων όγκων του εγκεφάλου και των περιφερικών νεύρων και της λευχαιμίας. Τα συμπτώματα της νόσου ξεκινούν νωρίς στην παιδική ηλικία και ποικίλλουν σε μεγάλο βαθμό στη σοβαρότητα, γεγονός που μπορεί να μειώσει το προσδόκιμο ζωής έως και 15 χρόνια.

πηγή:Σελουμετινίμπη σε παιδιά με μη χειρουργικά πλέγματα