Το AVEO στοχευμένο αντικαρκινικό φάρμακο Tivozanib εφαρμόζεται για καταχώριση στις Ηνωμένες Πολιτείες και την τρίτη και τέταρτη γραμμή θεραπείας του εξαιρετικά πυρίμαχου καρκινώματος νεφρικών κυττάρων (RCC)!

Η AVEO Oncology ανακοίνωσε πρόσφατα ότι έχει υποβάλει στην Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) μια νέα εφαρμογή φαρμάκων (NDA) που στοχεύει στο αντικαρκινικό φάρμακο Fotivda (tivozanib), έναν αναστολέα τυροσίνης κινάσης υποδοχέα αγγειακού ενδοθηλιακού παράγοντα ανάπτυξης (VEGFR-TKI), που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του υποτροπιάζοντος ή του πυρίμαχου καρκινώματος των νεφρικών κυττάρων (RCC).

Η υποβολή της NDA βασίστηκε στην βασική φάση ΙΙΙ κλινική μελέτη TIVO-3 και η εφαρμογή υποστηρίχθηκε από τρεις άλλες μελέτες, συμπεριλαμβανομένης της μελέτης φάσης III TIVO-1 (σύγκριση Fotivda και sorafenib θεραπεία πρώτης γραμμής RCC), και έρευνα δύο φάσεων II (Μελέτη 902, Μελέτη 201). Το TIVO-3 είναι μια τυχαιοποιημένη, θετικά ελεγχόμενη, πολυκεντρική, ανοιχτή μελέτη που διεξήχθη σε 351 ασθενείς με πολύ πυρίμαχο προχωρημένο ή μεταστατικό RCC και αξιολόγησε το Fotivda σε σχέση με το αντικαρκινικό φάρμακο Nexavar με στόχο το Bayer Κοινή ονομασία: sorafenib, sorafenib ) αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. Οι ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη είχαν προηγουμένως αποτύχει σε τουλάχιστον 2 σχήματα και περίπου 26% των ασθενών είχαν ήδη λάβει θεραπεία αναστολέα του ανοσοποιητικού σημείου κατά τη διάρκεια της πρώιμης θεραπείας.

Αξίζει να σημειωθεί ότι η μελέτη TIVO-3 είναι επίσης η πρώτη φάση III μελέτη με θετικά αποτελέσματα στο RCC τρίτης και τέταρτης γραμμής. Τα αποτελέσματα της μελέτης δημοσιεύθηκαν τον Νοέμβριο 2018 και τα δεδομένα έδειξαν ότι η μελέτη έφτασε στο κύριο τελικό σημείο: η μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) αυξήθηκε κατά {{5}}% ( 5. 6 μήνες έναντι 3. 9 μήνες στην ομάδα θεραπείας Fotivda σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας Nexavar), ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου ή θανάτου μειώνεται κατά {{{ 10}}% (HR=0. 74, p=0. 02). Σε ασθενείς που έλαβαν και δεν έλαβαν θεραπεία αναστολέα του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου, το PFS του Fotivda ήταν μεγαλύτερο από αυτό του Nexavar. Όσον αφορά το συνολικό ποσοστό απόκρισης, ήταν 18% στην ομάδα θεραπείας Fotivda και 8% στην ομάδα θεραπείας Nexavar (p=0. 02). Κατά τη στιγμή της τελικής ανάλυσης PFS, τα συνολικά δεδομένα επιβίωσης (OS) δεν ήταν ακόμη ώριμα και αναφέρθηκε μόνο το 46% των πιθανών συμβάντων λειτουργικού συστήματος. Κατά την προκαταρκτική ανάλυση λειτουργικού συστήματος, παρατηρήθηκε ότι το λειτουργικό σύστημα δεν ήταν στατιστικά σημαντικά διαφορετικό (HR= 1. 06, p=0. 69).

Δεδομένου ότι η προθεσμία των ερευνητικών δεδομένων είναι Μάιος 1, 2020, η τελική ανάλυση λειτουργικού συστήματος θα διεξαχθεί το δεύτερο τρίμηνο του 2020. Η AVEO αναμένεται να αναφέρει τα τελικά αποτελέσματα ανάλυσης λειτουργικού συστήματος έως τον Ιούνιο 2020. Η εταιρεία έχει καταλήξει σε συμφωνία με το FDA, εάν κατά τη διάρκεια της περιόδου ελέγχου, η τελική ανάλυση του λόγου κινδύνου λειτουργικού συστήματος (HR) είναι υψηλότερη από 1. 00, η ​​AVEO θα αποσύρει τη νέα εφαρμογή ναρκωτικών (NDA).

Όσον αφορά την ασφάλεια, το Fotivda ήταν καλά ανεκτό σε αυτήν τη μελέτη και οι ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή υψηλότερες ήταν συνεπείς με αυτές που παρατηρήθηκαν σε προηγούμενες μελέτες. Οι λιγότερες αλλά σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από την ομάδα θεραπείας Fotivda ήταν θρομβωτικά συμβάντα, παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν σε προηγούμενες μελέτες. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια στην ομάδα θεραπείας Fotivda ήταν η υπέρταση, η οποία είναι γνωστό ότι αντικατοπτρίζει μια αποτελεσματική αναστολή της οδού VEGF.

τύπος μοριακής δομής tivozanib (Πηγή εικόνας: Wikipedia)

Ο καθηγητής Brian Rini, ο κύριος ερευνητής της μελέτης TIVO-3 και ο διευθυντής του προγράμματος Ουρογεννητικής Ογκολογίας της Κλινικής Cleveland, δήλωσε προηγουμένως:&». Μεταξύ των φαρμάκων VEGF TKI για το RCC, τα χαρακτηριστικά θεραπείας του tivozanib είναι πολύ μοναδικά. Το φάρμακο έχει σημαντικά οφέλη και καλή ανεκτικότητα. Αυτά τα αποτελέσματα είναι ιδιαίτερα σημαντικά στον προχωρημένο πληθυσμό RCC, η μελέτη παρέχει τα πρώτα μεγάλα, βασικά δεδομένα που δείχνουν την ακολουθία θεραπείας μετά από πρώιμο TKI και ανοσοθεραπεία, επισημαίνοντας τη σημαντική θέση του Tivozanib&# 39 στο εξελισσόμενο μοντέλο θεραπείας RCC."

Ο Michael Bailey, Πρόεδρος και Διευθύνων Σύμβουλος της AVEO Oncology, δήλωσε:&«Η υποβολή του tivozanib NDA είναι ένα σημαντικό βήμα για εμάς να παρέχουμε αποτελεσματικές και πιο ανεκτικές επιλογές θεραπείας για ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό καρκίνο των νεφρών. Η μελέτη TIVO-3 ακολουθεί πρώιμο TKI και ανοσοθεραπεία. Η ακολουθία θεραπείας παρέχει πολύτιμες πληροφορίες. Μεταξύ υποτροπιασμένων ή πυρίμαχων ασθενών που έχουν αποτύχει σε πολλαπλές θεραπείες, υπάρχουν σημαντικές ανεκπλήρωτες ιατρικές ανάγκες. Ανυπομονούμε να συνεργαστούμε στενά με το FDA κατά τη διαδικασία αναθεώρησης και ελπίζουμε ότι τα δεδομένα HR από την τελική ανάλυση λειτουργικού συστήματος που αποκτήθηκαν τον Ιούνιο του τρέχοντος έτους μπορούν να συνεχίσουν να ωφελούν το tivozanib."

Το Tivozanib είναι ένας αναστολέας της τυροσίνης κινάσης (TKI) από του στόματος, μία φορά την ημέρα αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VKF), ο οποίος ανακαλύφθηκε από την Ιαπωνική Φαρμακευτική Εταιρεία Επιχειρήσεων και την Kyowa Kirin. Εγκρίθηκε για ενήλικες ασθενείς με προχωρημένο RCC. Το Tivozanib είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός, μακράς δράσης αναστολέας που αναστέλλει και τους τρεις υποδοχείς VEFG, ενώ ελαχιστοποιεί την τοξικότητα εκτός στόχου, δυνητικά φέρνοντας βελτιωμένη αποτελεσματικότητα και ελαχιστοποίηση της προσαρμογής της δόσης. Σε προκλινικά μοντέλα, όταν συνδυάζονται με ανοσορρυθμιστική θεραπεία, το tivozanib μπορεί να μειώσει σημαντικά την παραγωγή ρυθμιστικών Τ κυττάρων και πιθανώς να ενισχύσει τη δραστηριότητα. Στη μελέτη RCC Phase II, ο συνδυασμός tivozanib και Bristol-Myers Squibb&# 39, της θεραπείας αντι-PD-1 Opdivo (Odivo, nivolumab, nivolumab) έδειξε συνεργιστικό αποτέλεσμα. Επί του παρόντος, το tivozanib διερευνάται για τη θεραπεία διαφόρων τύπων όγκων, όπως το καρκίνωμα των νεφρικών κυττάρων, το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, ο καρκίνος του παχέος εντέρου, ο καρκίνος των ωοθηκών και ο καρκίνος του μαστού. (Bioon.com)