AXS-05 (δεξτρομεθορφάνη/βουπροπιόνη Τροποποιημένος Παράγοντας Απελευθέρωσης) Εισέρχεται Φάση 3 Κλινική Δοκιμή!

Η Axsome Therapeutics είναι μια βιοφαρμακευτική εταιρεία αφιερωμένη στην ανάπτυξη καινοτόμων θεραπειών για τη θεραπεία ασθενειών του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Πρόσφατα, η εταιρεία ανακοίνωσε την έναρξη της μελέτης ACCORD (Αξιολόγηση των Επιθετικών Κλινικών Αποτελεσμάτων στη Νόσο του Alzheimer), μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3 που θα αξιολογήσει AXS-05 (δεξτρομεθορφάνη/ αμφεταμίνη). Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των κετόνων τροποποιημένης αποδέσμευσης στη θεραπεία της διέγερσης της νόσου του Alzheimer (AD).

Επί του παρόντος, δεν έχουν εγκριθεί φάρμακα για τη θεραπεία της διέγερσης μ.Α. Το AXS-05 είναι ένας νέος ανταγωνιστής των υποδοχέων NMDA από του στόματος με πολυτροπική δράση. Τα δεδομένα από τη μελέτη Φάσης ΙΙ/ΙΙΙ ADVANCE-1 δείχνουν ότι σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, το AXS- 05 μπορεί γρήγορα, ουσιαστικά και σημαντικά να βελτιώσει την διέγερση των ασθενών με AD.

Τον Ιούνιο του τρέχοντος έτους, η FDA των ΗΠΑ χορήγησε AXS-05 Breakthrough Ονομασία Φαρμάκων (BTD) για τη θεραπεία της διέγερσης AD. Αυτή είναι επίσης η δεύτερη φορά που AXS-05 έχει απονεμηθεί BTD από το FDA των ΗΠΑ. Προηγουμένως, η FDA έχει χορηγήσει AXS-05 το BTD για τη θεραπεία της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής (MDD) και το Fast Track Qualification (FTD) για τη θεραπεία της πυρίμαχης κατάθλιψης (TRD) και ad διέγερση.

Herriot Tabuteau, MD, Διευθύνων Σύμβουλος της Axsome δήλωσε: «Η έναρξη της φάσης 3 ACCORD δοκιμή για την διέγερση του Alzheimer συνεχίζει να επιταχύνει την κλινική ανάπτυξη του AXS-05 για τη θεραπεία αυτής της σοβαρής νόσου. Το AXS-05 έχει μοναδικά φαρμακολογικά χαρακτηριστικά. Οι δυνατότητες σε αυτή την ένδειξη υποστηρίζονται από τα θετικά αποτελέσματα της ολοκληρωμένης βασικής δοκιμής ADVANCE. Η διέγερση του Alzheimer είναι μια κοινή και εξουθενωτική ασθένεια, και η πρόωρη τοποθέτηση στα γηροκομεία επιταχύνει την ανάπτυξη της σοβαρής άνοιας Συνδέεται με τον αυξανόμενο κίνδυνο θανάτου. Επί του παρόντος δεν υπάρχει εγκεκριμένο φάρμακο για τη θεραπεία της διέγερσης του Alzheimer. Σε περίπτωση επιτυχίας, το AXS-05 έχει τη δυνατότητα να αντιμετωπίσει αυτή την εξαιρετικά ανεκπλήρωτη ανάγκη και να βελτιώσει σημαντικά τους ασθενείς και τη φροντίδα τους».

Η νόσος του Alzheimer (AD) είναι ο πιο κοινός τύπος άνοιας, η οποία χαρακτηρίζεται από γνωστική παρακμή και συμπεριφορικά και ψυχολογικά συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένης της ανησυχίας. Διέγερση μπορεί να παρατηρηθεί στο 70% των ασθενών με μ.Α., η οποία σχετίζεται με την επιτάχυνση της μείωσης της γνωστικής ικανότητας, την έγκαιρη τοποθέτηση σε οίκους ευγηρίας, και αυξημένη θνησιμότητα.

Το AXS-05 είναι ένας νέος, από του στόματος, ιδιόκτητος ανταγωνιστής των υποδοχέων NMDA με πολυτροπική δράση και βρίσκεται επί του παρόντος σε κλινική ανάπτυξη για τη θεραπεία της κατάθλιψης και άλλων ασθενειών του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Το AXS-05 αποτελείται από έναν ιδιόκτητο τύπο και μια δόση δεξτρομεθορφάνης και βουπροπιόνης και χρησιμοποιεί την τεχνολογία μεταβολικής αναστολής του Axsome.

Το συστατικό δεξτρομεθορφάνη του AXS-05 είναι ένα μη ανταγωνιστικό N-μεθυλο-D-ασπαρτικό (NMDA) ανταγωνιστή υποδοχέα, επίσης γνωστή ως διαμορφωτής υποδοχέα γλουταμινικού, η οποία είναι ένας νέος μηχανισμός δράσης, πράγμα που σημαίνει ότι η δράση του είναι διαφορετική από τα περισσότερα φάρμακα κατάθλιψης που διατίθενται σήμερα. Το συστατικό δεξτρομεθορφάνη του AXS-05 είναι επίσης ένας αγωνιστής υποδοχέα sigma-1, νικοτινικός ανταγωνιστής υποδοχέων ακετυλοχολίνης, αναστολέας του μεταφορέα σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης. Το βουπροπιόνη του AXS-05 μπορεί να βελτιώσει τη βιοδιαθεσιμότητα της δεξτρομεθορφάνης. Είναι ένας αναστολέας επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης και ντοπαμίνης και ένας νικοτινικός ανταγωνιστής υποδοχέων ακετυλοχολίνης. Το AXS-05 διαθέτει περισσότερα από 40 αμερικανικά και διεθνή διπλώματα ευρεσιτεχνίας με περίοδο προστασίας μέχρι το 2034.

Επί του παρόντος, AXS-05 έχει αποδείξει την αποτελεσματικότητά της στην διέγερση του Alzheimer, κατάθλιψη, και δοκιμές διακοπής του καπνίσματος. Επιπλέον, το AXS-05 έδειξε ταχεία εμφάνιση στην διέγερση και την κατάθλιψη του Αλτσχάιμερ σε σύγκριση με τους θετικούς μάρτυρες φαρμάκων και εικονικού φαρμάκου.

Η FDA χορήγησε AXS-05 μια σημαντική ονομασία φαρμάκων (BTD) για τη θεραπεία της νόσου του Alzheimer, με βάση τα δεδομένα από τη φάση ΙΙ / ΙΙΙ ADVANCE-1 μελέτη. Αυτή είναι μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη, πολυκεντρική, αμερικανική δοκιμή που έχει σχεδιαστεί για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του AXS-05 στη θεραπεία της διέγερσης AD. Στη μελέτη, 366 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν AXS-05 (κλιμάκωση της δόσης σε 45mg/105mg, 2 φορές την ημέρα), βουπροπιόνη (κλιμάκωση της δόσης σε 105mg, 2 φορές την ημέρα), και εικονικό φάρμακο για συνεχή θεραπεία για 5 εβδομάδες. Ο κύριος δείκτης αποτελεσματικότητας είναι η Cohen-Mansfield Διέγερση Συμπεριφορά Απογραφή (CMAI, Korotkoff Κλίμακα για συντομία). CMAI είναι μια κλίμακα αξιολόγησης φροντιστή 29-στοιχείο που χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της συχνότητας της διέγερσης που σχετίζονται με συμπεριφορές σε ασθενείς με άνοια, συμπεριλαμβανομένης της υπερβολικής κινητικής δραστηριότητας (όπως ο βηματισμός), λεκτική επιθετικότητα (όπως ουρλιάζοντας και φωνάζοντας), και σωματική επιθετικότητα (Όπως η αρπαγή, ώθηση και το χτύπημα).

Στα τέλη Απριλίου του τρέχοντος έτους, η Axsome ανακοίνωσε ότι η δοκιμή ADVANCE-1 είχε φτάσει στο κύριο τελικό σημείο της. Τα δεδομένα έδειξαν ότι την εβδομάδα 5, σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, η συνολική βαθμολογία του CMAI στην ομάδα AXS-05 μειώθηκε στατιστικά σημαντικά: η ομάδα AXS-05 μειώθηκε κατά μέσο όρο 15,4 μονάδες από την αρχική τιμή και η ομάδα του εικονικού φαρμάκου μειώθηκε κατά μέσο όρο 11,5 μονάδες (p =0,010). Τα αποτελέσματα αυτά αντιπροσωπεύουν ότι το μέσο ποσοστό της ομάδας AXS-05 μειώθηκε από την έναρξη στο 48%, ενώ το μέσο ποσοστό της ομάδας του εικονικού φαρμάκου μειώθηκε σε 38%. Το AXS-05 είναι επίσης ανώτερο από τη βουπροπιόνη στη συνολική βαθμολογία του CMAI (p<0.001), confirming="" the="" contribution="" of="" dextromethorphan="" in="" the="">

AXS-05 μπορεί να βελτιώσει γρήγορα τα συμπτώματα διέγερσης. Από τη δεύτερη εβδομάδα, η βελτίωση του AXS-05 στη συνολική βαθμολογία του CMAI ήταν αριθμητικά καλύτερη από εκείνη του εικονικού φαρμάκου και έφθασε σε στατιστική σημασία μόνο μία εβδομάδα μετά την πλήρη δόση του AXS-05, δηλαδή την τρίτη εβδομάδα (p=0,007).

Σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, το ποσοστό των ασθενών στην ομάδα AXS-05 που πέτυχαν κλινική ανταπόκριση στο CMAI (73% έναντι 57%, p=0,005) αυξήθηκε στατιστικά σημαντικά και η κλινική ανταπόκριση ορίστηκε ως αύξηση 30% ή περισσότερο από το επίπεδο αναφοράς υψηλό. Τα αποτελέσματα αυτά είναι συνεπή με τις συνολικές αλλαγές αξιολόγησης που μετρώνται από τους κλινικούς ιατρούς που χρησιμοποιούν την τροποποιημένη συνεργατική μελέτη του Alzheimer-κλινική αλλαγή συνολική κλίμακα εντύπωσης (mADCS-CGIC). Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, το AXS- 05 παρουσίασε στατιστικά σημαντική βελτίωση της διέγερσης (p=0,036).

Σε αυτή τη δοκιμή, το AXS-05 ήταν καλά ανεκτό. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες στην ομάδα AXS- 05 ήταν υπνηλία (8,2% στην ομάδα AXS-05, 4,1% στην ομάδα της βουπροπιόνης και 3,2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου), ζάλη (6,3%, 10,2% και 3,2%, αντίστοιχα) Και διάρροια (4,4%, 6,1%, 4,4%, αντίστοιχα). Στις ομάδες AXS- 05, bupropion και placebo, τα ποσοστά διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 1,3%, 2, 0% και 1,3%, αντίστοιχα. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν AXS- 05, το 3,1% των ασθενών είχαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, σε σύγκριση με το 8, 2% και το 5,7% των ασθενών που έλαβαν βουπροπιόνη και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Δεν βρέθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το φάρμακο της μελέτης σε καμία ομάδα θεραπείας. Υπήρξε 1 θάνατος στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, 1 θάνατος στην ομάδα βουπροπιόνη, και κανένας θάνατος στην ομάδα AXS-05. Η μίνι ψυχική εξέταση κατάστασης (MMSE) είναι μια ευρέως χρησιμοποιούμενη γενική γνωστική μέθοδος μέτρησης λειτουργίας. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με AXS-05 έχουν γνωστική παρακμή. AXS-05 θεραπεία δεν έχει καμία σχέση με καταστολή.