Ο αμερικανικός FDA ενέκρινε τον Ayvakit (αβαπριτινίμπη), έναν αναστολέα του KIT, και η CStone Pharmaceuticals το παρουσίασε στην Κίνα!

Ο συνεργάτης της CStone' Blueprint Medicines ανακοίνωσε πρόσφατα ότι η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) ενέκρινε μια νέα ένδειξη για το στοχευμένο αντικαρκινικό φάρμακο Ayvakit (αβαπριτινίμπη) για τη θεραπεία προχωρημένης συστηματικής μαστοκυττάρωσης (SM) Ενήλικες ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων: επιθετικών SM (ASM), SM με σχετιζόμενους αιματολογικούς όγκους (SM-AHN) και λευχαιμίας μαστοκυττάρων (MCL). Αυτή η ένδειξη εγκρίθηκε μέσω της διαδικασίας αναθεώρησης προτεραιότητας. Προηγουμένως, ο FDA είχε χορηγήσει Ayvakit Orphan Drug Designation (ODD) και Breakthrough Drug Designation (BTD) για τη θεραπεία των προχωρημένων ΣΜ.

Αξίζει να αναφερθεί ότι το Ayvakit είναι η πρώτη θεραπεία ακριβείας που απευθύνεται στους κύριους παράγοντες που προκαλούν τη νόσο SM. Η έγκριση του φαρμάκου στην αγορά δίνει στους ασθενείς με προχωρημένο SM για πρώτη φορά μια στοχευμένη θεραπεία. Το Ayvakit μπορεί να αναστείλει δυναμικά και επιλεκτικά το KIT μετάλλαξης D816V, το οποίο είναι ο κεντρικός κινητήριος παράγοντας της νόσου SM. Όσον αφορά τη φαρμακευτική αγωγή, η συνιστώμενη δόση του Ayvakit για ασθενείς με προχωρημένο SM είναι 200 ​​mg από το στόμα μία φορά την ημέρα. Για ασθενείς με προχωρημένο SM με αριθμό αιμοπεταλίων μικρότερο από 50 X 10E9/L, το Ayvakit δεν συνιστάται.

Το SM είναι μια σπάνια και εξουθενωτική ασθένεια του αίματος. Σχεδόν όλες οι περιπτώσεις προκαλούνται από τη μετάλλαξη KIT D816V. Ο ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός και η ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων μπορεί να οδηγήσει σε απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές. Μεταξύ των προηγμένων υποτύπων SM, η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) των ασθενών με ASM είναι περίπου 3,5 χρόνια, η διάμεση OS των ασθενών με SM-AHN είναι περίπου 2 χρόνια και το μέσο OS των ασθενών με MCL είναι λιγότερο από 6 μήνες. Πριν από το Ayvakit, δεν υπήρχε εγκεκριμένη θεραπεία που θα μπορούσε να αναστείλει επιλεκτικά τη μετάλλαξη KIT D816V. Ο αναστολέας πολυ-κινάσης midostaurin έχει εγκριθεί για τη θεραπεία της προχωρημένης SM. Σύμφωνα με το πρότυπο IWG, το ORR είναι 28%.

Το Ayvakit είναι μια θεραπεία ακριβείας για SM και είναι ο μόνος εξαιρετικά ισχυρός αναστολέας KIT D816V που έχει αποδειχθεί κλινικά στο SM. Τα ισχυρά δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από δύο κλινικές δοκιμές EXPLORER (NCT02561988) και PATHFINDER (NCT03580655) υποστηρίζουν την πλήρη έγκριση του Ayvakit για τη θεραπεία των προχωρημένων ΣΜ. Και οι δύο αυτές δοκιμές είναι δοκιμές πολλαπλών κέντρων, με ένα χέρι, ανοιχτής ετικέτας. Συνολικά 53 ασθενείς έλαβαν θεραπεία Ayvakit μία φορά την ημέρα, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία ή δεν είχαν λάβει θεραπεία. Τα κύρια τελικά σημεία είναι το συνολικό ποσοστό απόκρισης (ORR) και η διάρκεια απόκρισης (DOR) που καθορίζονται σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια IWG-MRT-ECNM (κριτήρια IWG).

Τα δεδομένα έδειξαν ότι μεταξύ όλων των αξιολογήσιμων ασθενών (n=53) στις 2 δοκιμές, η θεραπεία με Ayvakit έδειξε υψηλό ποσοστό ανταπόκρισης, με ORR 57% (95% CI: 42-70), πλήρες ποσοστό ανταπόκρισης (CR) 28%και μερικό Το ποσοστό ύφεσης (PR) ήταν 28%. Η θεραπεία με Ayvakit έδειξε ταχεία και διαρκή ύφεση, με διάμεσο DOR 38,3 μήνες (95%CI: 19-NE) και διάμεσο χρόνο από τη θεραπεία έως την ανταπόκριση 2,1 μήνες. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση ≥20%) είναι οίδημα, διάρροια, ναυτία, κόπωση/εξασθένιση.

Τον Ιούνιο του 2018, η CStone Pharmaceuticals κατέληξε σε συμφωνία αποκλειστικής συνεργασίας και αδειοδότησης με τα Blueprint Medicines και απέκτησε τρεις υποψήφιους για φάρμακα, συμπεριλαμβανομένης της αβαπριτινίμπης (ισχυρός αναστολέας κινάσης KIT/PDGFRA) καιπραλσετινίμπη(ισχυρός αναστολέας RET). Δικαιώματα ανάπτυξης και εμπορευματοποίησης στην Κίνα (ηπειρωτική χώρα, Χονγκ Κονγκ, Μακάο, Ταϊβάν).

αβαπριτινίμπημπορεί να αναστείλει εκλεκτικά και έντονα τις μεταλλαγμένες κινάσες KIT και PDGFRA. Το φάρμακο είναι ένας αναστολέας τύπου Ι σχεδιασμένος να στοχεύει τη διαμόρφωση της δραστικής κινάσης. όλες οι ογκογονικές κινάσες σηματοδοτούν μέσω αυτής της διαμόρφωσης. Το Avapritinib έχει αποδειχθεί ότι έχει ευρεία ανασταλτική επίδραση στις μεταλλάξεις που σχετίζονται με το GIST KIT και PDGFRA, συμπεριλαμβανομένης της ισχυρής δραστηριότητας έναντι ενεργοποιήσεων μεταλλάξεων βρόχου που σχετίζονται με την αντίσταση στις τρέχουσες εγκεκριμένες θεραπείες. Σε σύγκριση με τους εγκεκριμένους αναστολείς πολυ-κινάσης, η αβαπριτινίμπη είναι σημαντικά πιο επιλεκτική για το KIT και το PDGFRA από άλλες κινάσες. Επιπλέον, η αβαπριτινίμπη έχει σχεδιαστεί μοναδικά για να συνδέεται επιλεκτικά και να αναστέλλει την μετάλλαξη D816 KIT, η οποία είναι ένας κοινός παράγοντας ασθένειας σε περίπου 95% των ασθενών με συστηματική μαστοκυττάρωση (SM). Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η αβαπριτινίμπη μπορεί να αναστείλει έντονα το KIT D816V με υπο-νανομοριακή ισχύ και έχει ελάχιστη δραστηριότητα εκτός στόχου.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, την Ευρωπαϊκή Ένωση και την Κίνα,αβαπριτινίμπηεγκρίθηκε τον Ιανουάριο του 2020, τον Σεπτέμβριο του 2020 και τον Απρίλιο του 2021 (εμπορικές ονομασίες: Ayvakit, Ayvakyt, αντίστοιχα) για τη θεραπεία μεταλλάξεων εξονίου 18 PDGFRA (συμπεριλαμβανομένης της μετάλλαξης PDGFRA D842V)) μη εξαιρέσιμου ή μεταστατικού γαστρεντερικού στρωματικού όγκου (GIST) σε ενήλικες ασθενείς. Αξίζει να αναφερθεί ότι το Ayvakit είναι η πρώτη θεραπεία ακριβείας που εγκρίθηκε για το GIST και το πρώτο φάρμακο με υψηλή δραστικότητα έναντι του GIST με μετάλλαξη στο εξόνιο 18 του γονιδίου PDGFRA.

Τον Μάρτιο του τρέχοντος έτους,πραλσετινίμπηεγκρίθηκε από την Εθνική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων για τη θεραπεία ενήλικων τοπικά προχωρημένων ή μεταστατικών μη μικροκυτταρικών καρκίνων του πνεύμονα (NSCLC) που είχαν λάβει προηγουμένως θετική σύντηξη γονιδίου χημειοθεραπείας που περιείχε πλατίνα για μεταμόλυνση (RET). Αυτό σηματοδοτεί την έγκριση του πρώτου εκλεκτικού αναστολέα RET της Κίνας' και σηματοδοτεί επίσης την πρώτη εμπορική κυκλοφορία της CStone Pharmaceuticals.