Pralsetinib CStone στη θεραπεία των κινέζων ασθενών με RET σύντηξης-θετικό προχωρημένο καρκίνο του πνεύμονα: Συνολικό ποσοστό ύφεσης του 57%!

Η CStone Pharmaceuticals ανακοίνωσε πρόσφατα τη βασική έρευνα του αναστολέα RET pralsetinib στην παγκόσμια φάση I / II ARROW στο 21ο Παγκόσμιο Συνέδριο για τον Καρκίνο του Πνεύμονα (WCLC) σε απευθείας σύνδεση συνέδριο το 2020 που φιλοξενείται από τη Διεθνή Ένωση για την Έρευνα του Καρκίνου του Πνεύμονα. Αποτελέσματα της μελέτης των Κινέζων ασθενών στην Κίνα. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το pralsetinib έχει ανώτερη και μακροχρόνια κλινική αντικαρκινική δραστηριότητα και είναι καλά ανεκτό και ασφαλές σε Κινέζους ασθενείς με προχωρημένο RET fusion-θετικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) που έχουν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα.

Το πραλσετινίμπη είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας RET που αναπτύχθηκε από την Blueprint Medicines, συνεργάτη της CStone Pharmaceuticals. Τον Ιούνιο του 2018, η CStone Pharmaceuticals και η Blueprint Medicines κατέληξαν σε αποκλειστική συμφωνία συνεργασίας και αδειοδότησης για την απόκτηση των αποκλειστικών δικαιωμάτων ανάπτυξης και εμπορίας του pralsetinib στην Ευρύτερη Κίνα, συμπεριλαμβανομένης της ηπειρωτικής Κίνας, του Χονγκ Κονγκ, του Μακάο και της Ταϊβάν.

Αξίζει να σημειωθεί ότι τον Ιούλιο του 2020, η Roche και η Blueprint Medicines υπέγραψαν συμφωνία άδειας και συνεργασίας, αποκτώντας το αποκλειστικό δικαίωμα ανάπτυξης και εμπορίας του από του στόματος αναστολέα RET pralsetinib εκτός των Ηνωμένων Πολιτειών (εξαιρουμένης της Ευρύτερης Κίνας). Στις Ηνωμένες Πολιτείες, η Genentech, θυγατρική της Roche, απέκτησε εξίσου τα κοινά δικαιώματα εμπορευματοποίησης της pralsetinib και τα κοινά κέρδη.

Το pralsetinib είναι ένας από του στόματος, μία φορά την ημέρα, ισχυρός και εξαιρετικά εκλεκτικός αναστολέας RET, με την εμπορική ονομασία Gavreto. Επί του παρόντος, το φάρμακο έχει εγκριθεί από το FDA των ΗΠΑ για τη θεραπεία: (1) Ενήλικες ασθενείς με μεταστατικό RET σύντηξης-θετικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα επιβεβαιώθηκε από την fda-εγκεκριμένη μέθοδο ανίχνευσης? (2) 12 ετών και άνω που χρειάζονται συστηματική θεραπεία Ενήλικες και παιδιά με προχωρημένο ή μεταστατικό μεταλλαγμένο με RET καρκίνο του μυελού του θυρεοειδούς· (3) Ενήλικες και παιδιά με προχωρημένο ή μεταστατικό RET fusion-θετικό καρκίνο του θυρεοειδούς που απαιτεί συστηματική θεραπεία και είναι πυρίμαχο στο ραδιοϊώδιο (κατά περίπτωση). το pralsetinib δεν έχει εγκριθεί για άλλες ενδείξεις στις Ηνωμένες Πολιτείες και ούτε η Κίνα ούτε οι ιατρικοί ρυθμιστικοί οργανισμοί σε άλλες περιοχές έχουν λάβει απόφαση έγκρισης για τυχόν ενδείξεις για το pralsetinib.

Η μελέτη ARROW (NCT03037385) είναι μια παγκόσμια φάση I / II κλινική μελέτη για την αξιολόγηση της ασφάλειας του πραλσετινίμπη σε ασθενείς με RET σύντηξης-θετικό NSCLC, RET μεταλλαγμένο μυελικό καρκίνωμα του θυρεοειδούς (MTC) και άλλους προχωρημένους συμπαγείς όγκους με σύντηξη RET, ανεκτικότητα και αποτελεσματικότητα. Τα δεδομένα δείχνουν ότι το pralsetinib έχει εκτεταμένη και μακροχρόνια αντικαρκινική δραστηριότητα σε μια ποικιλία προηγμένων συμπαγών όγκων παραλλαγής RET (συμπεριλαμβανομένου του RET fusion-positive NSCLC).

Τα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν στη συνάντηση έδειξαν ότι για τους Κινέζους ασθενείς με NSCLC θετικό στη σύντηξη RET, οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα στη μελέτη ARROW, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του pralsetinib (400 mg μία φορά την ημέρα) ήταν σύμφωνα με τα δεδομένα που αναφέρθηκαν προηγουμένως σε παγκόσμιους ασθενείς. Αυτή είναι η πρώτη φορά που το πραλσετινίμπη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία Κινέζων ασθενών με RET fusion-θετικό NSCLC που έχουν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία που περιέχει πλατίνα.

Από την καταληκτική ημερομηνία των δεδομένων (22 Μαΐου 2020), συνολικά 37 ασθενείς με προχωρημένο RET fusion-θετικό NSCLC από 10 κινεζικά ερευνητικά κέντρα συμπεριλήφθηκαν στην παγκόσμια μελέτη ARROW και έλαβαν αρχική δόση 400 mg (μία φορά την ημέρα) θεραπεία με πραλσετινίμπη. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον ένα σχήμα χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα, περίπου το ήμισυ (49%) των ασθενών είχαν λάβει >=3 σχήματα θεραπείας του συστήματος και το 32% των ασθενών έλαβαν >=3 χημειοθεραπευτικά σχήματα. Η ύφεση του όγκου αξιολογήθηκε με τυφλή ανεξάρτητη ανασκόπηση του κέντρου (BICR) χρησιμοποιώντας τα "Κριτήρια Αξιολόγησης Απόκρισης Συμπαγούς Όγκου" (RECIST) έκδοση 1.1.

Αποτελεσματικότητα: το πραλσετινίμπη παρουσιάζει ισχυρή κλινική δραστηριότητα στο RET fusion-θετικό NSCLC μετά από χημειοθεραπεία που περιέχει πλατίνα: (1) Μεταξύ των 32 ασθενών με αξιολογήσιμες βλάβες κατά την έναρξη που προσδιορίστηκε από το BICR, το επιβεβαιωμένο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) ήταν 56 % (95% CI: 38- 74%), συμπεριλαμβανομένης 1 πλήρους ύφεσης και 17 μερικής ύφεσης (PR). Επιπλέον, υπάρχουν 2 PRs που πρέπει να επιβεβαιωθούν. Το ποσοστό ελέγχου της νόσου (DCR) ήταν 97%, εκ των οποίων το 1 κρούσμα δεν ήταν αξιολογήσιμο. (2) Μεταξύ 18 ασθενών με επιβεβαιωμένη ύφεση, ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη ύφεση ήταν 1, 9 μήνες. (3) Από την ημερομηνία αποκοπής των δεδομένων, το 89% (16/18) των επιβεβαιωμένων ασθενών με ύφεση εξακολουθούν να λαμβάνουν θεραπεία. (4) Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (DOR) δεν επιτεύχθηκε και το επιτόκιο DOR 6 μηνών ήταν 83%. (5) Ανεξάρτητα από τον γονότυπο σύντηξης RET, υπάρχει ύφεση.

Ασφάλεια: το πραλσετινίμπη είναι καλά ανεκτό και η ασφάλειά του είναι ελέγξιμη. Στη μελέτη, το pralsetinib ήταν καλά ανεκτό και δεν υπήρξε τερματισμός της θεραπείας ή θάνατος που προκλήθηκε από ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το πραλσετινίμπη.

Η μοριακή δομή του πραλσετινίμπη (πηγή εικόνας: aobious.com)

Οι συγχωνεύσεις και οι μεταλλάξεις που ενεργοποιούνται από το RET είναι βασικοί παράγοντες θεραπείας για πολλούς τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων των NSCLC και MTC. Η σύντηξη RET περιλαμβάνει περίπου το 1-2% των ασθενών με NSCLC και περίπου το 10-20% των ασθενών με θηλώδες καρκίνωμα θυρεοειδούς (PTC), ενώ οι μεταλλάξεις RET περιλαμβάνουν περίπου το 90% των ασθενών με προχωρημένο MTC. Επιπλέον, έχουν παρατηρηθεί αλλαγές RET χαμηλής συχνότητας στον καρκίνο του παχέος εντέρου, τον καρκίνο του μαστού, τον καρκίνο του παγκρέατος και άλλους καρκίνους, ενώ έχει επίσης παρατηρηθεί σύντηξη RET σε ασθενείς με ανθεκτικό στα φάρμακα, μεταλλαγμένο με EGFR NSCLC.

Το pralsetinib σχεδιάστηκε από την ερευνητική ομάδα της Blueprint Medicines με βάση την ιδιόκτητη σύνθετη βιβλιοθήκη του. Σε προκλινικές μελέτες, το πραλσετινίμπη έχει δείξει πάντα υπονοιμολαρικούς τιτλοδοτητές έναντι των πιο κοινών συγχωνεύσεων γονιδίων RET, ενεργοποιώντας μεταλλάξεις και μεταλλάξεις αντοχής στα φάρμακα. Επιπλέον, η επιλεκτικότητα της πραλσετινίμπης για το RET βελτιώνεται σημαντικά σε σύγκριση με τους εγκεκριμένους αναστολείς πολλαπλών κινάσης. Μεταξύ αυτών, η αποτελεσματικότητα της πραλσετινίμπης είναι περισσότερο από 90 φορές υψηλότερη από αυτή του VEGFR2. Αναστέλλοντας τις πρωτογενείς και δευτερογενείς μεταλλάξεις, το πραλσετινίμπη αναμένεται να ξεπεράσει και να αποτρέψει την εμφάνιση κλινικής αντοχής στα φάρμακα. Αυτή η μέθοδος θεραπείας αναμένεται να επιτύχει μακροχρόνια κλινική ύφεση σε ασθενείς με διαφορετικές παραλλαγές RET και έχει καλή ασφάλεια.

Αξίζει να σημειωθεί ότι ο Eli Lilly Retevmo (σελπερκατινίμπη) είναι ο πρώτος εγκεκριμένος αναστολέας RET. Το φάρμακο αναπτύχθηκε από loxo Ογκολογία, μια εταιρεία ογκολογίας υπό Eli Lilly και εγκρίθηκε από τις ΗΠΑ FDA τον Μάιο του 2020. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών με 3 τύπους όγκων με γενετικές αλλοιώσεις (μεταλλάξεις ή συγχωνεύσεις) στο γονίδιο RET: μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC), καρκίνος του θυρεοειδούς (MTC), άλλοι τύποι καρκίνου του θυρεοειδούς.

Όσον αφορά τη φαρμακευτική αγωγή, το Retevmo λαμβάνεται από το στόμα δύο φορές την ημέρα, με ή χωρίς τροφή. Το Retevmo είναι το πρώτο θεραπευτικό φάρμακο που εγκρίθηκε ειδικά για καρκινοπαθείς που φέρουν γενετικές αλλαγές RET. Το φάρμακο είναι κατάλληλο για τη θεραπεία: (1) Ενηλίκων ασθενών με προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC. (2) ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό MTC που είναι ≥12 ετών και χρειάζονται συστηματική θεραπεία. (3) Είναι ≥12 ετών και απαιτούν συστηματική θεραπεία και είναι ραδιενεργοί ασθενείς με προχωρημένο RET fusion-θετικό καρκίνο του θυρεοειδούς που έχουν σταματήσει να ανταποκρίνονται στη θεραπεία με ιώδιο ή δεν είναι κατάλληλοι για θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο. Αξίζει ιδιαίτερα να σημειωθεί ότι έως και το 50% των ασθενών με NSCLC που είναι θετικοί στη σύντηξη RET μπορεί να έχουν εγκεφαλικές μεταστάσεις όγκου. Μεταξύ των ασθενών με εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την έναρξη, το Retevmo έχει δείξει ισχυρή επίδραση, με ενδοκρανιακή ύφεση (CNS- ORR) έως και 91% (n =10/11).