Eli Lilly Verzenio: Ο πρώτος αναστολέας CDK4 / 6 που μειώνει τον κίνδυνο επανεμφάνισης υψηλού κινδύνου HR + / HER2-πρώιμος καρκίνος του μαστού!

Ο Eli Lilly ανακοίνωσε πρόσφατα τα θετικά αποτελέσματα της μελέτης Phase III monarchE του στοχευμένου αντικαρκινικού φαρμάκου Verzenio (abemaciclib) στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού στο Εικονικό Συνέδριο της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Ιατρικής Ογκολογίας 2020 (ESMO). Η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού υψηλού κινδύνου HR + / HER2. Σε μια προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση, η μελέτη έφτασε στο αρχικό τελικό σημείο του IDFS: Σε σύγκριση με την τυπική ανοσοενισχυτική ενδοκρινική θεραπεία (ET), το Verzenio συνδυασμένο Standard ανοσοενισχυτικό ET μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο υποτροπής του καρκίνου του μαστού κατά 25%.

Τα δεδομένα ασφάλειας από τη μελέτη monarchE ήταν σύμφωνα με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του Verzenio και δεν παρατηρήθηκαν νέα σήματα ασφαλείας. Κατά τη στιγμή της ανάλυσης, περίπου το 70% των ασθενών σε κάθε ομάδα ήταν ακόμη στη διετή περίοδο θεραπείας. Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης των δύο ομάδων ήταν περίπου 15,5 μήνες. Η μέση διάρκεια της θεραπείας του Verzenio&# 39 ήταν 14 μήνες.

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, το Verzenio είναι ο πρώτος αναστολέας CDK4 / 6 που έχει αποδειχθεί ότι μειώνει στατιστικά σημαντικά τον κίνδυνο επανεμφάνισης καρκίνου σε ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού HR + / HER2-πρώιμο. Αυτό σηματοδοτεί ένα σημαντικό ορόσημο και έχει τη δυνατότητα να αλλάξει. Το μοντέλο της πρώιμης θεραπείας του καρκίνου του μαστού είναι επίσης το πρώτο ορόσημο στην κατηγορία αναστολέων CDK4 / 6.

Ο Δρ Stephen Johnston, ο επικεφαλής ερευνητής της μελέτης monarchE, ο καθηγητής ιατρικής του καρκίνου του μαστού και ο Σύμβουλος Ογκολογίας του Royal Marsden NHS Trust, δήλωσε: «Αυτό είναι ένα σημαντικό ορόσημο για τον υψηλό κίνδυνο καρκίνου του μαστού HR + / HER2 ασθενείς. Αυτό μπορεί να είναι μία από τις σημαντικότερες εξελίξεις στη θεραπεία για αυτόν τον τύπο ασθενών με καρκίνο του μαστού τα τελευταία 20 χρόνια. Η προσθήκη του Verzenio σε ανοσοενισχυτική ενδοκρινική θεραπεία μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μη επεμβατική επιβίωση ασθενειών γυναικών και ανδρών με καρκίνο του μαστού HR + / HER2-πρώιμο που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο πρόωρης υποτροπής. Εάν εγκριθεί, θα αντιπροσωπεύει το νέο πρότυπο φροντίδας για αυτόν τον πληθυσμό."

Το monarchE είναι μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή δοκιμασία φάσης 3, στην οποία συμμετείχαν 5637 ασθενείς με καρκίνο του μαστού υψηλού κινδύνου + / HER2-πρώιμο σε περισσότερες από 600 κλινικές περιοχές σε 38 χώρες σε όλο τον κόσμο. Υψηλός κίνδυνος αναφέρεται στην εξάπλωση καρκινικών κυττάρων στους λεμφαδένες, μεγάλο μέγεθος όγκου ή υψηλός πολλαπλασιασμός κυττάρων (προσδιορίζεται από βαθμό όγκου ή δείκτη Ki-67). Στη μελέτη, στους ασθενείς δόθηκε τυχαία 1: 1 και έλαβαν Verzenio (150 mg, δύο φορές την ημέρα) σε συνδυασμό με τυπικό βοηθητικό ET και τυπικό βοηθητικό ET. Ο ασθενής λαμβάνει 2 χρόνια (περίοδος θεραπείας) ή έως ότου επιτευχθεί το κριτήριο διακοπής. Μετά τη λήξη της περιόδου θεραπείας, όλοι οι ασθενείς θα συνεχίσουν να λαμβάνουν θεραπεία ΕΤ για 5-10 χρόνια.

Τα δεδομένα που δημοσιεύτηκαν στη συνάντηση έδειξαν ότι σε σύγκριση με την ομάδα ET, η ομάδα Verzenio + ET είχε σημαντικά μειωμένο κίνδυνο υποτροπής κατά 25% (HR=0,747; 95% CI: 0,598, 0,932; p=0,0096) . Αυτό το στατιστικά σημαντικό όφελος ήταν συνεπές σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες, και εντός 2 ετών, η διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων ήταν 3,5% (92,2% στην ομάδα Verzenio και 88,7% στην ομάδα ελέγχου).

Αυτά τα αποτελέσματα προέρχονται από μια προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση. Συνολικά 323 συμβάντα IDFS παρατηρήθηκαν σε δύο ομάδες ομάδων ασθενών πρόθεσης για θεραπεία (ITT) (136 στην ομάδα Verzenio και 187 στην ομάδα ελέγχου).

Τα δεδομένα δείχνουν επίσης ότι η προσθήκη Verzenio στην ενδοκρινική θεραπεία (ET) μπορεί επίσης να βελτιώσει την επιβίωση χωρίς απομακρυσμένη υποτροπή (DRFS, ο χρόνος που απαιτείται για την εξάπλωση του καρκίνου σε άλλα μέρη του σώματος): Σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, η ομάδα Verzenio έχει χαμηλότερος κίνδυνος μεταστατικής νόσου Ήταν 28% (HR=0,717, 95% CI: 0,559, 0,920), εκ των οποίων ο κίνδυνος μετάστασης του ήπατος και των οστών μειώθηκε περισσότερο. Αυτό το όφελος θεραπείας είναι συνεπές σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες. Τα 2ετή ποσοστά επιβίωσης χωρίς υποτροπή της ομάδας Verzenio και της ομάδας ελέγχου ήταν 93,6% και 90,3%, αντίστοιχα.

Προς το παρόν, τα αποτελέσματα της συνολικής επιβίωσης (OS) δεν είναι ακόμη ώριμα και η μελέτη monarchE θα συνεχιστεί μέχρι την ημερομηνία ολοκλήρωσης, η οποία αναμένεται να είναι τον Ιούνιο του 2027. Στην ενδιάμεση ανάλυση, τα αποτελέσματα του IDFS θεωρήθηκαν ντετερμινιστικά. Όλοι οι ασθενείς στη μελέτη θα παρακολουθούνται μέχρι την κύρια ανάλυση για την αξιολόγηση της συνολικής επιβίωσης (OS) και άλλων τελικών σημείων. Ο Eli Lilly θα υποβάλει τα δεδομένα ενδιάμεσης ανάλυσης της έρευνας monarchE στις ρυθμιστικές αρχές πριν από το τέλος του 2020.

Ο καρκίνος του μαστού είναι ο πιο κοινός καρκίνος μεταξύ των γυναικών παγκοσμίως. Υπολογίζεται ότι το 90% των καρκίνων του μαστού διαγιγνώσκονται σε πρώιμο στάδιο. Περίπου το 70% των καρκίνων του μαστού είναι HR + / HER2-, που είναι ο πιο κοινός υποτύπος. Ακόμη και στον υποτύπο HR + / HER2-, ο καρκίνος του μαστού είναι μια πολύπλοκη ασθένεια και πολλοί παράγοντες - όπως εάν ο καρκίνος έχει εξαπλωθεί στους λεμφαδένες, τα βιολογικά χαρακτηριστικά του όγκου - θα επηρεάσουν τον κίνδυνο υποτροπής .

Παρόλο που έχει σημειωθεί πρόοδος στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού, περίπου το 30% των ασθενών που έχουν διαγνωστεί με καρκίνο του μαστού {/ 1}} και πρώιμο καρκίνο του μαστού HER2 διατρέχουν κίνδυνο επανεμφάνισης καρκίνου και ενδέχεται να εμφανίσουν ανίατη μεταστατική νόσο. Λόγω ορισμένων κλινικών ή / και παθολογικών χαρακτηριστικών, όπως ο καρκίνος του μαστού που έχει εξαπλωθεί στους λεμφαδένες, μεγαλύτερους όγκους και υψηλότερους βαθμούς όγκου, αυξάνεται ο κίνδυνος υποτροπής του καρκίνου. Απαιτούνται νέες επιλογές θεραπείας για την προώθηση της ανάπτυξης αυτής της περιοχής και για την πρόληψη της πρώιμης υποτροπής του καρκίνου του μαστού και την πρόληψη της εξέλιξης στο ανίατο μεταστατικό στάδιο.

Το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό του Verzenios είναι το abemaciclib, το οποίο είναι ένας στοματικός αναστολέας CDK4 / 6 που μπορεί να αναστείλει επιλεκτικά την εξαρτώμενη από κυκλίνη κινάση 4/6 (CDK4 / 6), να αποκαταστήσει τον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου και να εμποδίσει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. Ο ανεξέλεγκτος κυτταρικός κύκλος είναι χαρακτηριστικό γνώρισμα του καρκίνου. Το CDK4 / 6 είναι υπερβολικά ενεργό σε πολλούς καρκίνους, οδηγώντας σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό κυττάρων. Το CDK4 / 6 είναι ένας βασικός ρυθμιστής του κυτταρικού κύκλου, ο οποίος μπορεί να προκαλέσει τη μετάβαση του κυτταρικού κύκλου από τη φάση ανάπτυξης (φάση G1) στη φάση αντιγραφής του DNA (φάση S1). Στον καρκίνο του μαστού που είναι θετικός σε υποδοχείς οιστρογόνων (ER +), η υπερδραστηριότητα του CDK4 / 6 είναι πολύ συχνή και το CDK4 / 6 είναι ένας βασικός κατάντη στόχος της σηματοδότησης ER. Τα προκλινικά δεδομένα δείχνουν ότι η διπλή αναστολή της σηματοδότησης CDK4 / 6 και ER έχει συνεργιστικό αποτέλεσμα και μπορεί να αναστείλει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων του μαστού ER {21}} στη φάση G1. Κλινικά στοιχεία δείχνουν επίσης ότι το abemaciclib διασχίζει το φράγμα αίματος-εγκεφάλου. Σε προχωρημένους ασθενείς με καρκίνο, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με καρκίνο του μαστού, η συγκέντρωση του abemaciclib και των δραστικών μεταβολιτών του (M2 και M20) στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι συγκρίσιμη με τη μη δεσμευμένη συγκέντρωση στο πλάσμα.

Το Verzenio εγκρίθηκε για εμπορία τον Οκτώβριο του 2017 για τη θεραπεία ασθενών με καρκίνο του μαστού HR + / HER2- προχωρημένο ή μεταστατικό. Το φάρμακο είναι κατάλληλο για: (1) Συνδυασμός ενός αναστολέα αρωματάσης (AI) ως αρχικής ενδοκρινικής θεραπείας για τη θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών (2) Σε συνδυασμό με fulvestrant για γυναίκες που έχουν προχωρήσει σε ενδοκρινική θεραπεία. (3) Ως μονοθεραπεία, χρησιμοποιείται σε ενήλικες ασθενείς που έχουν λάβει ενδοκρινική θεραπεία και χημειοθεραπεία για τον έλεγχο της μεταστατικής νόσου, αλλά έχουν προχωρήσει.

Προς το παρόν, υπάρχουν πολλοί αναστολείς CDK4 / 6 στην αγορά, εκτός από το Verzenio του Eli Lilly, το Ibrance του Pfizer (palbociclib) και το Kisqali (ribociclib) της Novartis.