Το Eprenetapopt + αζακιτιδίνη είναι αποτελεσματικό! --- 1/2

Η AML είναι ο πιο κοινός τύπος λευχαιμίας ενηλίκων και έχει τη μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης σε άτομα 60 ετών και άνω. Η ασθένεια χαρακτηρίζεται από μη φυσιολογικό, ανώριμο πολλαπλασιασμό των λευκών αιμοσφαιρίων, που επηρεάζει την παραγωγή φυσιολογικών κυττάρων αίματος. Η AML μπορεί να είναι νέα, δευτερεύουσα στην εξέλιξη άλλων αιματολογικών παθήσεων ή λόγω διαφορετικών προηγούμενων κακοηθειών που αντιμετωπίζονται με χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία. Η πρόγνωση της δευτερογενούς AML είναι χειρότερη από αυτή της νέας AML. Οι μεταλλάξεις TP53 σχετίζονται με κακή συνολική πρόγνωση. Περίπου το 20% των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με AML, περισσότερο από το 30% των ασθενών με AML που σχετίζονται με τη θεραπεία και το 70-80% των ασθενών με σύνθετους καρυότυπους έχουν μεταλλάξεις TP53.

Το γονίδιο καταστολής όγκων p53 είναι το πιο κοινό μεταλλαγμένο γονίδιο σε ανθρώπινους όγκους, που αντιπροσωπεύει περίπου το 50% των ανθρώπινων όγκων. Αυτές οι μεταλλάξεις συνήθως σχετίζονται με αντικαρκινική αντοχή στα φάρμακα και κακή συνολική επιβίωση και αντιπροσωπεύουν μια σημαντική ανεκπλήρωτη ιατρική ανάγκη στη θεραπεία του καρκίνου.

eprenetapopt μηχανισμός δράσης

Το eprenetapopt (APR-246) είναι ένα μικρό μόριο που μπορεί να αποκαταστήσει τη δραστηριότητα του μεταλλαγμένου ρ53 και να προκαλέσει απόπτωση. Το eprenetapopt είναι ένα προφάρμακο που μπορεί να μετατραπεί στη δραστική ένωση μεθυλενοκινουκλιδινόνη (MQ), η οποία είναι ένας υποδοχέας Michael που συνδέεται με το μεταλλαγμένο ρ53 μέσω κυστεΐνης και αποκαθιστά τη διαμόρφωση και τη λειτουργία άγριου τύπου της ρ53. Το eprenetapopt έχει αποδειχθεί ότι επανενεργοποιεί μεταλλαγμένη και αδρανοποιημένη πρωτεΐνη p53, προκαλώντας έτσι προγραμματισμένο θάνατο ανθρώπινων καρκινικών κυττάρων.

Το eprenetapopt έχει παρατηρήσει προκλινική αντικαρκινική δραστηριότητα σε μια ποικιλία στερεών καρκίνων και αιματολογικών καρκίνων, συμπεριλαμβανομένων των MDS, AML και καρκίνου των ωοθηκών. Επιπλέον, το eprenetapopt έχει παρατηρηθεί ότι έχει ισχυρή συνεργιστική επίδραση με παραδοσιακά αντικαρκινικά φάρμακα (όπως χημειοθεραπεία) καθώς και με νεότερα αντικαρκινικά φάρμακα που βασίζονται σε μηχανισμούς και αναστολείς σημείων ελέγχου ανοσο-ογκολογίας.

Εκτός από τις προκλινικές δοκιμές, έχει ολοκληρωθεί ένα κλινικό έργο φάσης 1/2, το οποίο επιβεβαίωσε ότι το eprenetapopt έχει καλή ασφάλεια, βιολογική και επιβεβαιωμένη κλινική ανταπόκριση σε αιματολογικές κακοήθειες και συμπαγείς όγκους με γονιδιακή μετάλλαξη TP53. Η βασική κλινική δοκιμή φάσης 3 του eprenetapopt σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη (AZA) για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του μεταλλαγμένου MDS TP53 έχει ολοκληρωθεί, αλλά το κύριο στατιστικό τελικό σημείο του πλήρους ρυθμού ύφεσης (ORR) δεν έχει επιτευχθεί. Η κλινική δοκιμή φάσης 1/2 του eprenetapopt σε συνδυασμό με venetoclax και αζακιτιδίνη (AZA) στη θεραπεία πρώτης γραμμής της μεταλλαγμένης AML της TP53 έφτασε στο κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας του πλήρους ρυθμού απόκρισης (CRR). Επί του παρόντος, βρίσκονται σε εξέλιξη άλλες κλινικές δοκιμές του eprenetapopt για τη θεραπεία αιματολογικών κακοηθειών και στερεών όγκων.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, ο FDA χορήγησε πρωτοποριακή ονομασία φαρμάκου eprenetapopt (BTD), ονομασία ορφανών φαρμάκων (ODD) και γρήγορο προσδιορισμό (FTD) για τη θεραπεία του MDS. Επιπλέον, ο FDA χορήγησε επίσης eprenetapopt ODD και FTD για τη θεραπεία της AML. Στην Ευρώπη, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA) χορήγησε επίσης την eprenetapopt την ονομασία ορφανών φαρμάκων για τη θεραπεία του MDS και της AML.

Εκτός από το eprenetapopt, το Aprea διαθέτει επίσης ένα φάρμακο APR-548, το οποίο είναι μια νέα γενιά μικρού μορίου επανενεργοποιητή p53, που δείχνει υψηλή από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα σε μεταλλαγμένες κυτταρικές σειρές TP53 και έχει αυξημένη αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με το eprenetapopt. Είναι αποτελεσματικό και έδειξε αναστολή της ανάπτυξης όγκου in vivo μετά από χορήγηση από το στόμα σε ποντίκια που φέρουν όγκο.