Evobrutinib: Ο πρώτος αναστολέας BTK που μειώνει την αργά επεκτεινόμενη βλάβη (ΣΕΛ)!

Η Merck (Merck KGaA) ανακοίνωσε πρόσφατα τα δεδομένα μετά την ανάλυση μιας κλινικής δοκιμής φάσης 2 στο 37ο Συνέδριο της Ευρωπαϊκής Ένωσης για τη Θεραπεία και την Έρευνα της Πολλαπλής Σκλήρυνσης (ECTRIMS), τα οποία επιβεβαίωσαν: διαπερατότητα στοματικού, κεντρικού νευρικού συστήματος (CNS) , Ο πλήρως ομοιοπολικός αναστολέας τυροσινικής κινάσης Bruton's (BTKi) evobrutinib μπορεί να επηρεάσει εγκεφαλική βλάβη που σχετίζεται με χρόνια φλεγμονή στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), καθιστώντας το το πρώτο που έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τις βλάβες βραδείας διαστολής ( αργά επεκτεινόμενη βλάβη, SEL) BTKi. Το SEL είναι μια χρόνια, ενεργή, απομυελινωτική βλάβη της σκλήρυνσης κατά πλάκας (MS) και θεωρείται πρώιμος δείκτης εξέλιξης της νόσου της ΣΚΠ.

Η ανάλυση της μελέτης Φάσης 2 αξιολόγησε την επίδραση της θεραπείας με evobrutinib στον όγκο SEL από την αρχική εξέταση έως την εβδομάδα 48. Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, το evobrutinib μείωσε τον όγκο SEL με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, με 75 mg δύο φορές την ημέρα να έχει το υψηλότερο αποτέλεσμα (p =0,047). Στην ανάλυση της υποομάδας, η επίδραση του evobrutinib στον όγκο SEL ήταν επίσης ιδιαίτερα εμφανής σε ασθενείς με πιο σοβαρή νόσο.

Το SEL είναι πιθανό αποτέλεσμα συσσώρευσης νευρωνικής βλάβης, ιδιαίτερα απώλειας άξονα, και η εμφάνισή του δεν έχει καμία σχέση με οξεία φλεγμονή που σχετίζεται με βλάβες Gd+. Αυτά τα αποτελέσματα, σε συνδυασμό με την προηγουμένως αναφερθείσα μείωση των βλαβών Gd+, υποδεικνύουν ότι το evobrutinib μπορεί να μειώσει την οξεία και τη χρόνια νευροφλεγμονή, οι οποίες μαζί συμβάλλουν στην επιδείνωση της αναπηρίας. Αυτή η ανάλυση δείχνει για πρώτη φορά ότι οι αναστολείς BTK μπορούν να μειώσουν σημαντικά τον όγκο SEL σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα σκλήρυνση κατά πλάκας, παρέχοντας περαιτέρω στοιχεία για την υποστήριξη του μηχανισμού δράσης του evobrutinib στη θεραπεία του RMS και τονίζοντας την πιθανή επίδραση αυτού του μορίου στον νευροεκφυλισμό και εξέλιξη της νόσου.

Εκτός από τη μέτρηση του όγκου του SEL, η αξιολόγηση των επιπέδων ελαφριάς αλυσίδας νευροινιδίων αίματος (NfL) είναι μια άλλη αναδυόμενη μέθοδος για την αξιολόγηση της εξέλιξης της νόσου της ΣΚΠ. Τα δεδομένα που κοινοποιήθηκαν στο παρελθόν έδειξαν ότι το evobrutinib μείωσε σημαντικά τα επίπεδα NfL στο αίμα ήδη από τη 12η εβδομάδα και τα επίπεδα NfL εξακολουθούσαν να μειώνονται στις 24 εβδομάδες τη στιγμή της τελευταίας ανάλυσης.

Ένα άλλο νέο στοιχείο από τη μεταθανάτια ανάλυση της δοκιμής φάσης 2 που ανακοινώθηκε στη συνάντηση έδειξε ότι τα υψηλά βασικά επίπεδα NfL μπορούν να προβλέψουν την υποτροπή και την αύξηση της δραστηριότητας της βλάβης στην απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (MRI). Σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο ή 25 mg evobrutinib (μία φορά την ημέρα), 75 mg evobrutinib (μία φορά την ημέρα) ή δύο φορές την ημέρα κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 24 εβδομάδων μπορεί να μειώσει την μαγνητική τομογραφία και τα αποτελέσματα υποτροπής, ακόμη και σε προχωρημένους ασθενείς με ΣΚΠ με υψηλά αρχικά επίπεδα NfL. Αυτά τα προκαταρκτικά ευρήματα από δεδομένα NfL και δεδομένα SEL συνεχίζουν να δείχνουν τα πιθανά οφέλη του evobrutinib στην εξέλιξη της νόσου.

Στη συνάντηση ανακοινώθηκε επίσης το πιο εκτεταμένο σύνολο δεδομένων ασφάλειας των αναστολέων BTK σε αυτοάνοσα νοσήματα. Η ανάλυση χρησιμοποιεί συγκεντρωτικά δεδομένα από 3 κλινικές δοκιμές φάσης 2 1083 ασθενών με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ) και ρευματοειδή αρθρίτιδα (RA), συμπεριλαμβανομένων διαφορετικών δόσεων (25 mg ή 75 mg μία φορά την ημέρα ή 50 mg ή 75 mg 2 φορές την ημέρα). Η ανάλυση έδειξε ότι το evobrutinib ήταν γενικά καλά ανεκτή και η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν παρόμοια στις ενδείξεις και στις δοκιμές. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν ουρολοιμώξεις (9,5% έναντι 8,5% [placebo]), ρινοφαρυγγίτιδα (7,3% έναντι 5,5% [placebo]), διάρροια (6,2% έναντι 4,8% [placebo]) και C Αυξημένη αμινοτρανσφεράση (ALT). ) (2,9% έναντι 1,5% [εικονικό φάρμακο]). Η αυξημένη ηπατική τρανσαμινάση είναι ασυμπτωματική και αναστρέψιμη μετά τη διακοπή του φαρμάκου.

Ο Danny Bar Zohar, MD, Επικεφαλής της Παγκόσμιας Ανάπτυξης της Merck's Healthcare Business, δήλωσε: «Υπάρχει επείγουσα ανάγκη για νέες θεραπείες για την πρώιμη χρόνια νευροφλεγμονή του RMS για την αποτελεσματική πρόληψη της εξέλιξης και της συσσώρευσης της αναπηρίας. Το Evobrutinib είναι το πρώτο του είδους του σε SEL και NfL. Τα δεδομένα BTKi θεωρείται ότι προβλέπουν την εξέλιξη της νόσου, επιβεβαιώνοντας περαιτέρω την πίστη μας στη δυνατότητα του evobrutinib ως την καλύτερη θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με υποτροπιάζουσα ΣΚΠ."

χημική δομή της εβορουτινίμπης

Η σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ) είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος του κεντρικού νευρικού συστήματος και η πιο κοινή μη τραυματική νευρολογική νόσος που προκαλεί αναπηρία στους νέους. Υπολογίζεται ότι περίπου 2,8 εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως πάσχουν από σκλήρυνση κατά πλάκας. Αν και τα συμπτώματα μπορεί να ποικίλλουν, τα πιο κοινά συμπτώματα της ΣΚΠ περιλαμβάνουν θολή όραση, μούδιασμα ή μυρμήγκιασμα στα άκρα και προβλήματα δύναμης και συντονισμού. Ο υποτροπιάζων τύπος σκλήρυνσης κατά πλάκας είναι ο πιο κοινός.

Το Evobrutinib (M2951) βρίσκεται επί του παρόντος σε κλινική ανάπτυξη για να διερευνήσει τις δυνατότητές του ως θεραπεία για τη σκλήρυνση κατά πλάκας. Το φάρμακο είναι ένας από του στόματος, εξαιρετικά εκλεκτικός αναστολέας της κινάσης τυροσίνης Bruton's (BTK). Το BTK παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και λειτουργία μιας ποικιλίας ανοσοκυττάρων συμπεριλαμβανομένων των Β λεμφοκυττάρων και των μακροφάγων.

Το Evobrutinib έχει σχεδιαστεί για να αναστέλλει τις κύριες αποκρίσεις των Β κυττάρων, όπως ο πολλαπλασιασμός, η απελευθέρωση αντισωμάτων και κυτοκινών, χωρίς να επηρεάζει άμεσα τα Τ κύτταρα. Η αναστολή BTK πιστεύεται ότι αναστέλλει κύτταρα που παράγουν αυτοαντισώματα. Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η αναστολή της BTK μπορεί να έχει θεραπευτική επίδραση σε ορισμένα αυτοάνοσα νοσήματα. Επί του παρόντος, το παγκόσμιο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης φάσης ΙΙΙ αξιολογεί το evobrutinib για τη θεραπεία της ΣΚΠ. Το έργο περιλαμβάνει 2 βασικές μελέτες φάσης III, το EVOLUTION RMS 1 και 2. Το Evobrutinib βρίσκεται επί του παρόντος σε κλινική ανάπτυξη και δεν έχει εγκριθεί από καμία χώρα.