Ο αμερικανικός FDA ενέκρινε το Merck's Innovative Tumor Drug Welireg: Θεραπεία όγκων που σχετίζονται με το σύνδρομο VHL!-2/2

Αυτή η έγκριση βασίζεται σε δεδομένα από την ανοιχτή μελέτη Phase 2 Study-004 (NCT03401788). Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι σε ασθενείς με RCC που σχετίζεται με VHL (n=61), ασθενείς με αιμαγγειοβλάστωμα ΚΝΣ που σχετίζονται με VHL (n=24) και ασθενείς με pNET που σχετίζονται με VHL (n=12), η θεραπεία με Welireg έδειξε διαρκή ύφεση.

Τα συγκεκριμένα δεδομένα αποτελεσματικότητας είναι: (1) Σε ασθενείς με RCC σχετιζόμενο με VHL, το επιβεβαιωμένο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) ήταν 49 % (95 % CI: 36-62), όλα ήταν μερική ανταπόκριση (PR) και η μέση διάρκεια απόκρισης (DoR) δεν έχει ακόμη φθάσει (εύρος: 2,8+ έως 22,3+ μήνες). μεταξύ των ερωτηθέντων (n = 30), 56 % (n = 17/30) εξακολουθεί να ανακουφίζεται μετά από τουλάχιστον 12 μήνες και τον χρόνο έναρξης (Ο διάμεσος χρόνος TTR είναι 8 μήνες (εύρος: 2,7 έως 19 μήνες). (2) Μεταξύ των ασθενών με αιμαγγειοβλάστωμα του ΚΝΣ που σχετίζεται με VHL, ήταν 63 % (95 % CI: 41-81), το πλήρες ποσοστό απόκρισης (CR) ήταν 4 % (n = 1), και το PR ήταν 58 % (n = 14) Ο διάμεσος Το DoR δεν έχει επιτευχθεί (εύρος: 3,7+ έως 22,3+ μήνες) · από τους ερωτηθέντες, 73 % (n = 11/15) εξακολουθούν να απαντούν μετά από τουλάχιστον 12 μήνες και η διάμεση TTR ήταν 3. Μήνες (εύρος: 3-11 μήνες). (3) Μεταξύ των ασθενών με pNET που σχετίζεται με VHL, το ORR ήταν 83 % (95 % CI: 52-98), το CR ήταν 17 % (n = 2), το PR ήταν 67 % (n = 8), και η διάμεση DoR δεν είχε ακόμη φθάσει (εύρος: 10,8+ έως 19,4+ μήνες) · μεταξύ των ερωτηθέντων, 50 % (n = 5/10) εξακολουθούσαν να απαντούν μετά από τουλάχιστον 12 μήνες , και η διάμεση TTR ήταν 8 μήνες (εύρος 3-11 μήνες).

Όσον αφορά την ασφάλεια, το 15% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Welireg είχαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως αναιμία, υποξία, αλλεργικές αντιδράσεις, αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς και απόφραξη της κεντρικής φλέβας του αμφιβληστροειδούς (1 περίπτωση το καθένα). Το 3,3% των ασθενών διέκοψε οριστικά το φάρμακο λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε οριστική διακοπή ήταν ζάλη και υπερδοσολογία οπιοειδών (1,6% έκαστο).

Το 39% των ασθενών διέκοψε τη δόση Welireg λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που απαιτούν διακοπή της δόσης στο>. 2% των ασθενών περιλαμβάνουν κόπωση, μειωμένη αιμοσφαιρίνη, αναιμία, ναυτία, κοιλιακό άλγος, πονοκέφαλο και ασθένειες που μοιάζουν με γρίπη. Το 13% των ασθενών μείωσε τη δόση του Welireg λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια που απαιτεί μείωση της δόσης είναι η κόπωση (7%).

Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Welireg, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥25%), συμπεριλαμβανομένων εργαστηριακών ανωμαλιών, περιλαμβάνουν: μειωμένη αιμοσφαιρίνη (93%), αναιμία (90%), κόπωση (64%) και αυξημένη κρεατινίνη (64%)% ), πονοκέφαλος (39%), ζάλη (38%), αυξημένο σάκχαρο στο αίμα (34%) και ναυτία (31%).

Η χημική δομή του belzutifan (MK-6482) (πηγή εικόνας: medchemexpress.com)

Το σύνδρομο VHL είναι μια σπάνια γενετική ασθένεια, ένας στους 36.000 ανθρώπους πάσχει από αυτή τη νόσο (200.000 περιπτώσεις παγκοσμίως, 10.000 περιπτώσεις μόνο στις Ηνωμένες Πολιτείες). Οι ασθενείς με σύνδρομο VHL κινδυνεύουν να αναπτύξουν καλοήθεις αγγειακούς όγκους και μια ποικιλία καρκίνων συμπεριλαμβανομένου του καρκινώματος των νεφρικών κυττάρων (RCC). Το RCC εμφανίζεται σε έως και 70% των ασθενών με σύνδρομο VHL, το οποίο είναι η κύρια αιτία θανάτου σε ασθενείς με σύνδρομο VHL.

Το γονίδιο VHL είναι ένα σημαντικό γονίδιο καταστολής όγκων και η μετάλλαξή του ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά σε ασθενείς με σύνδρομο VHL. Η πρωτεΐνη VHL είναι μια πρωτεΐνη καταστολής όγκων και η απενεργοποίησή της μπορεί να ενεργοποιήσει ανώμαλα την πρωτεΐνη που προκαλείται από υποξία παράγοντα-2α (HIF-2α) σε ασθενείς με όγκο. Αυτή η αδρανοποίηση της πρωτεΐνης καταστολέα όγκου VHL παρατηρείται σε περισσότερο από το 90% των όγκων ccRCC, προκαλώντας τη συσσώρευση και ενεργοποίηση της πρωτεΐνης που προκαλεί υποξία (HIF) στα καρκινικά κύτταρα, στέλνοντας ψευδώς σήματα υποξίας, η οποία ενεργοποιεί τα αιμοφόρα αγγεία και διεγείρει την ανάπτυξη καλοήθεις και κακοήθεις όγκοι.

Το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό του Welireg είναι το belzutifan (MK-6428), το οποίο είναι ένας νέος, ισχυρός, εκλεκτικός, στοματικός αναστολέας HIF-2α, ο οποίος στοχεύει στην αναστολή του HIF-2α, στην παρεμπόδιση της κυτταρικής ανάπτυξης, στον πολλαπλασιασμό και στην πρόληψη του μη φυσιολογικού σχηματισμού αιμοφόρων αγγείων. Το Belzutifan αναπτύχθηκε από την Petolon Therapeutics και η Merck απέκτησε την Petolon Therapeutics τον Μάιο του 2019 με προκαταβολή 1,05 δισεκατομμυρίων δολαρίων ΗΠΑ και πληρωμή ορόσημο 1,15 δισεκατομμυρίων δολαρίων ΗΠΑ.

Επί του παρόντος, το belvutifan αξιολογείται σε πολλές κλινικές μελέτες. Εκτός από τη μελέτη Phase 2 Study-004 (NCT03401788) για τη θεραπεία ασθενών με όγκους που σχετίζονται με VHL, το σχέδιο κλινικής ανάπτυξης του belzutifan' περιλαμβάνει επίσης μια δοκιμή φάσης III για τη θεραπεία προχωρημένων RCC (MK- 6482-005; NCT04195750), και θεραπεία προχωρημένων στερεών όγκων συμπεριλαμβανομένου του προχωρημένου καρκίνου του νεφρού κλιμάκωση της δόσης φάσης Ι/ΙΙ και δοκιμή επέκτασης της δόσης (NCT02974738).