FDA Granted AXS-05 (πράκτορας τροποποιημένης απελευθέρωσης δεξτρομεθορφάνης / βουπροπιόνης)

Η Axsome Therapeutics είναι μια βιοφαρμακευτική εταιρεία κλινικού σταδίου που επικεντρώνεται στην ανάπτυξη καινοτόμων θεραπειών για ασθένειες του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Πρόσφατα, η εταιρεία ανακοίνωσε ότι η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) έχει χορηγήσει το AXS-05 (dextromethorphan / bupropion τροποποιημένο παράγοντα απελευθέρωσης) πρωτοποριακή φαρμακευτική πιστοποίηση (BTD) για τη θεραπεία της αναταραχής της νόσου του Alzheimer&# 39 (AD). Επί του παρόντος, δεν έχουν εγκριθεί φάρμακα για τη θεραπεία της διέγερσης AD.

Αξίζει να σημειωθεί ότι είναι η δεύτερη φορά που το AXS-05 απονεμήθηκε BTD από το FDA των ΗΠΑ. Προηγουμένως, η FDA είχε χορηγήσει AXS-05 BTD για τη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης (MDD), καθώς και την ταχεία πιστοποίηση (FTD) για τη θεραπεία της πυρίμαχης κατάθλιψης (TRD) και της διέγερσης AD.

Το BTD είναι ένα νέο κανάλι αναθεώρησης φαρμάκων που δημιουργήθηκε από το FDA το 2012. Στόχος του είναι να επιταχύνει την ανάπτυξη και την επανεξέταση των θεραπειών για σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή ασθένειες και υπάρχουν προκαταρκτικά κλινικά στοιχεία ότι το φάρμακο μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την κατάσταση του φαρμάκου σε σύγκριση με υπάρχοντα θεραπευτικά φάρμακα. Νέο φάρμακο. Η απόκτηση φαρμάκων BTD μπορεί να καθοδηγείται στενότερα από ανώτερους αξιωματούχους της FDA κατά τη διάρκεια έρευνας και ανάπτυξης για να διασφαλιστεί ότι οι ασθενείς θα λάβουν νέες επιλογές θεραπείας στο συντομότερο χρονικό διάστημα.

Η νόσος του Alzheimer&# 39 (AD) είναι ο πιο κοινός τύπος άνοιας, που χαρακτηρίζεται από μείωση των γνωστικών ικανοτήτων και συμπεριφορικά και ψυχολογικά συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένης της ανησυχίας. Η ταραχή μπορεί να παρατηρηθεί στο 70% των ασθενών με AD, η οποία σχετίζεται με την επιταχυνόμενη μείωση της γνωστικής ικανότητας, την πρώιμη τοποθέτηση σε γηροκομεία και την αυξημένη θνησιμότητα. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι το AXS-05 μπορεί να βελτιώσει γρήγορα, ουσιαστικά και σημαντικά τη διέγερση των ασθενών με AD σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Το AXS-05 είναι ένας νέος, από του στόματος, ιδιόκτητος ανταγωνιστής υποδοχέα NMDA με πολυτροπική δραστηριότητα που βρίσκεται επί του παρόντος σε κλινική ανάπτυξη για τη θεραπεία της κατάθλιψης και άλλων νόσων του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Το AXS-05 αποτελείται από ιδιοσκευάσματα και δοσολογίες δεξτρομεθορφάνης και βουπροπιόνης και χρησιμοποιεί την τεχνολογία μεταβολικής αναστολής του Axsome&# 39.

Το συστατικό δεξτρομεθορφάνης του AXS-05 είναι ένας μη ανταγωνιστικός ανταγωνιστής υποδοχέα Ν-μεθυλ-ϋ-ασπαρτικού (NMDA), επίσης γνωστός ως διαμορφωτής υποδοχέα γλουταμικού, ο οποίος είναι ένας νέος μηχανισμός δράσης που σημαίνει ότι η δράση του διαφέρει από την περισσότερη κατάθλιψη φάρμακα που διατίθενται επί του παρόντος. Το συστατικό δεξτρομεθορφάνης του AXS-05 είναι επίσης ένας αγωνιστής υποδοχέα σίγμα-1, ανταγωνιστής υποδοχέα νικοτινικής ακετυλοχολίνης, αναστολέας μεταφορέων σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης. Το συστατικό βουπροπιόνης του AXS-05 βελτιώνει τη βιοδιαθεσιμότητα της δεξτρομεθορφάνης, ενός αναστολέα επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης και ντοπαμίνης και ενός ανταγωνιστή υποδοχέα νικοτινικής ακετυλοχολίνης. Το AXS-05 έχει περισσότερα από 40 διπλώματα ευρεσιτεχνίας ΗΠΑ και διεθνή και η περίοδος προστασίας είναι έως το 2034.

Προς το παρόν, το AXS-05 έχει αποδείξει την αποτελεσματικότητά του στις δοκιμές διέγερσης, κατάθλιψης και διακοπής του καπνίσματος του Alzheimer&# 39. Επιπλέον, το AXS-05 εμφάνισε ταχεία έναρξη στην διέγερση και κατάθλιψη του Alzheimer&# 39 σε σύγκριση με τους θετικούς μάρτυρες φαρμάκων και εικονικού φαρμάκου.

Ο Διευθύνων Σύμβουλος της Axsome Herriot Tabuteau, MD, δήλωσε:&«Αυτό το BTD είναι ένα σημαντικό ορόσημο στην ανάπτυξη του AXS-05 για τη θεραπεία της διέγερσης AD. Η διέγερση AD είναι μια σοβαρή, διαδεδομένη και εξουθενωτική ασθένεια και προς το παρόν δεν υπάρχει εγκεκριμένο σχέδιο θεραπείας. Είναι επίσης το δεύτερο BTD που αποκτήθηκε από το AXS-05, επισημαίνοντας τη δυνατότητα του AXS-05 να επιλύει ανεκπλήρωτες ιατρικές ανάγκες σε πολλαπλές ασθένειες του κεντρικού νευρικού συστήματος που είναι δύσκολο να θεραπευτούν. Ανυπομονούμε να συνεργαστούμε με το FDA τους επόμενους μήνες για να προωθήσουμε το AXS -05 R& D για τη θεραπεία της διέγερσης AD."

Αυτό το BTD βασίζεται σε δεδομένα από τη φάση II / III ADVANCE-1 έρευνα. Αυτή είναι μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη, πολυκεντρική, αμερικανική δοκιμή που έχει σχεδιαστεί για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του AXS-05 στη θεραπεία της διέγερσης AD. Σε αυτή τη μελέτη, 366 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν AXS-05 (κλιμάκωση της δόσης στα 45 mg / 105 mg δύο φορές την ημέρα), βουπροπιόνη (κλιμάκωση της δόσης στα 105 mg δύο φορές την ημέρα) και εικονικό φάρμακο για 5 εβδομάδες. Ο κύριος δείκτης θεραπευτικών εφέ είναι η κλίμακα συναισθηματικής συμπεριφοράς Cohen-Mansfield Agitation (CMAI, που αναφέρεται ως κλίμακα Kirsch). Το CMAI είναι μια κλίμακα αξιολόγησης φροντιστή 29 στοιχείων που χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της συχνότητας των συμπεριφορών που σχετίζονται με την διέγερση σε ασθενείς με άνοια, συμπεριλαμβανομένης της υπερβολικής κινητικής δραστηριότητας (όπως βηματοδότηση), των λεκτικών επιθέσεων (όπως ουρλιάζοντας και φωνάζοντας) και φυσικές επιθέσεις (όπως η σύλληψη , ώθηση και χτύπημα).

Στα τέλη Απριλίου του τρέχοντος έτους, η Axsome ανακοίνωσε ότι η δοκιμή ADVANCE-1 είχε φτάσει στο κύριο τελικό της σημείο. Τα δεδομένα έδειξαν ότι την εβδομάδα 5, σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου, η συνολική βαθμολογία CMAI των ασθενών στην ομάδα AXS-05 μειώθηκε στατιστικά σημαντικά: η μέση μείωση κατά 15,4 μονάδες από την έναρξη στην ομάδα AXS-05 και η μέση μείωση 11,5 πόντων στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p=0,010). Αυτά τα αποτελέσματα αντιπροσωπεύουν ότι το μέσο ποσοστό της ομάδας AXS-05 μειώθηκε από το βασικό επίπεδο στο 48%, ενώ το μέσο ποσοστό της ομάδας εικονικού φαρμάκου μειώθηκε σε 38%. Το AXS-05 ξεπέρασε επίσης το bupropion στη συνολική βαθμολογία του CMAI (p< 0,001),="" επιβεβαιώνοντας="" τη="" συμβολή="" του="" συστατικού="" δεξτρομεθορφάνης="" στο="">

Το AXS-05 μπορεί να βελτιώσει γρήγορα τα συμπτώματα της διέγερσης. Από τη δεύτερη εβδομάδα και μετά, η βελτίωση της συνολικής βαθμολογίας CMAI κατά AXS-05 ήταν αριθμητικά ανώτερη από το εικονικό φάρμακο και έφτασε σε στατιστική σημασία μόνο μία εβδομάδα μετά την πλήρη δόση του AXS-05, δηλαδή την τρίτη εβδομάδα (p=0,007).

Σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, το ποσοστό των ασθενών στην ομάδα AXS-05 που έλαβαν κλινική ανταπόκριση στο CMAI (73% έναντι 57%, p=0,005) αυξήθηκε στατιστικά σημαντικά και η κλινική ανταπόκριση ορίστηκε ως 30% ή περισσότερη βελτίωση από το υψηλό επίπεδο αναφοράς. Αυτά τα αποτελέσματα συνάδουν με τη συνολική εκτίμηση των αλλαγών που μετρήθηκαν από τους κλινικούς ιατρούς χρησιμοποιώντας την τροποποιημένη Συνεργατική Μελέτη Νόσου του Alzheimer&# 39-Κλινική Αλλαγή Συνολικής Κλίμακας Εντύπωσης (mADCS-CGIC). Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, το AXS-05 παρουσίασε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην ανάδευση (p=0,036).

Σε αυτό το τεστ, το AXS-05 ήταν καλά ανεκτό. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες στην ομάδα AXS-05 ήταν υπνηλία (8,2% στην ομάδα AXS-05, 4,1% στην ομάδα βουπροπιόνης και 3,2% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου) και ζάλη (6,3%, 10,2% και 3,2% , αντίστοιχα) Και διάρροια (αντίστοιχα 4,4%, 6,1%, 4,4%). Στις ομάδες AXS-05, bupropion και placebo, τα ποσοστά διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 1,3%, 2,0% και 1,3%, αντίστοιχα. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με AXS-05, το 3,1% των ασθενών είχαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, ενώ εκείνοι που έλαβαν βουπροπιόνη και εικονικό φάρμακο ήταν 8,2% και 5,7%, αντίστοιχα. Δεν βρέθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που να σχετίζονται με το φάρμακο της μελέτης σε καμία ομάδα θεραπείας. Υπήρχε 1 θάνατος στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, 1 θάνατος στην ομάδα βουπροπιόνης και κανένας θάνατος στην ομάδα AXS-05. Το Mini-Mental State Examination (MMSE) είναι μια ευρέως χρησιμοποιούμενη γενική μέθοδος μέτρησης της γνωστικής λειτουργίας και δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η γνωστική λειτουργία μειώνεται σε ασθενείς που λαμβάνουν AXS-05. Η θεραπεία με AXS-05 δεν έχει καμία σχέση με την καταστολή.