Η GlaxoSmithKline Rukobia εγκρίθηκε από την ΕΕ: Νέος μηχανισμός κατά του HIV

Η ViiV Healthcare είναι μια εταιρεία έρευνας και ανάπτυξης φαρμάκων για το HIV/AIDS που ελέγχεται από την GlaxoSmithKline (GSK) και την Pfizer και τη Shionogi. Πρόσφατα, η εταιρεία ανακοίνωσε ότι η Ευρωπαϊκή Επιτροπή (EC) έχει εγκρίνει Rukobia (fostemsavir) 600mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης, σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά (ARV) φάρμακα, για τη θεραπεία των πολυανθεκτικών HIV-1 που δεν μπορούν να κατασκευαστούν ως ανασταλτικό αντιιικό πρόγραμμα Ενηλίκων μολυσμένων ατόμων.

Η Rukobia είναι ένας πρωτοπόρος αναστολέας προσκόλλησης στον ιό HIV που λειτουργεί στοχεύοντας στο πρώτο βήμα του κύκλου ζωής του HIV. Δεν έχει διασταυρούμενη αντοχή με άλλα φάρμακα ARV που έχουν εγκριθεί. Αυτό θα παρέχει αντοχή σε πολλά φάρμακα, οι ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο εξέλιξης της νόσου και θανάτου παρέχουν μια νέα θεραπευτική επιλογή.

Το Rukobia είναι ένας νέος αναστολέας προσκόλλησης για τη θεραπεία της λοίμωξης HIV- 1. Τον Ιούνιο του 2020, η Rukobia εγκρίθηκε από τον FDA των ΗΠΑ. Οι ενδείξεις είναι: σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα ARV, που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία πολλαπλών θεραπειών HIV (με μεγάλη εμπειρία στη θεραπεία, HTE) και λόγω αντοχής/ δυσανεξίας ή ασφάλειας φαρμάκων Για άτομα με πολυανθεκτικό HIV- 1 που έχουν αποτύχει στα τρέχοντα σχήματα ARV. Στην κεντρική μελέτη Φάσης ΙΙΙ BRIGHT, οι περισσότεροι (60%) HTE multi-drug ανθεκτικά HIV-1 ενήλικα μολυσμένα άτομα έλαβαν Rukobia και βελτιστοποιημένη θεραπεία υποβάθρου για την επίτευξη και τη διατήρηση της ιικής καταστολής μέχρι 96 εβδομάδες, και CD4 + T τεχνολογία κυττάρων είναι κλινικά διαθέσιμη Σημασία βελτίωση.

Η σημαντική πρόοδος των τελευταίων δεκαετιών έχει βελτιώσει σημαντικά τη θεραπεία του HIV και για πολλούς ασθενείς, ο ΙΌς HIV θεωρείται ελεγχόμενη δια βίου νόσος. Ωστόσο, λόγω της αντοχής στα φάρμακα, της ανεκτικότητας ή των ζητημάτων ασφάλειας, οι ενήλικες ασθενείς με HTE (περίπου το 6% των ατόμων που έχουν προσβληθεί από τον ιό HIV) έχουν ελάχιστες ή καθόλου επιλογές και διατρέχουν κίνδυνο εξέλιξης και θανάτου του AIDS και απαιτούνται επειγόντως πρόσθετες θεραπευτικές επιλογές .

Η έγκριση του Rukobia για την εμπορία θα παρέχει μια σημαντική θεραπευτική επιλογή για όσους έχουν μολυνθεί με HTE πολυανθεκτικό HIV-1 ενήλικες που δεν μπορούν να χρησιμοποιήσουν τα υπάρχοντα φάρμακα για την καταστολή και τη διατήρηση της ιικής καταστολής για διάφορους λόγους. Προηγουμένως, η FDA των ΗΠΑ έχει χορηγήσει Rukobia ταχείας διαδικασίας προσόντα, προσόντα αναθεώρηση προτεραιότητας, και πρωτοποριακά προσόντα φαρμάκων. Ο EMA της Ευρωπαϊκής Ένωσης χορήγησε στη Rukobia τα προσόντα για ταχεία αξιολόγηση.

Το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό του Rukobia είναι το fostemsavir, το οποίο είναι ένας πρώτος στην κατηγορία του αναστολέας προσκόλλησης HIV- 1. Το Fostemsavir είναι ένα προναρκωτικό της τεμσαβίρης. Μετά την από του στόματος χορήγηση, το fostemsavir μπορεί να μετατραπεί σε temsavir, το οποίο στη συνέχεια απορροφάται και ασκεί αντιιικές επιδράσεις συνδέοντας άμεσα την υπομονάδες της γλυκοπρωτεΐνης 120 (gp120) της επιφάνειας του ιού. Με τη σύνδεση με αυτή τη θέση στον ιό, το temsavir εμποδίζει τον ιό HIV να προσκολληθεί στα κύτταρα CD4+ T του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή και σε άλλα ανοσοποιητικά κύτταρα και εμποδίζει τον ιό HIV να μολύνει αυτά τα κύτταρα και να πολλαπλασιαστεί. Δεδομένου ότι το Rukobia είναι η πρώτη αντιρετροϊκή θεραπεία για το πρώτο βήμα (προσάρτηση) του κύκλου του ιού, δεν έχει δείξει αντοχή σε άλλους τύπους αντιρετροϊικών φαρμάκων, γεγονός που μπορεί να βοηθήσει στην ανάπτυξη αντοχής στα περισσότερα άλλα φάρμακα Λοίμωξη HIV που προκαλείται από φάρμακα.

Τα τελευταία 30 χρόνια, έχει σημειωθεί απίστευτη πρόοδος στη θεραπεία του HIV. Τα αντιρετροϊκά φάρμακα μπορούν να αναστέλλουν αποτελεσματικά τον ιό HIV, ο οποίος βοηθά στη μείωση της εξέλιξης της νόσου, της μετάδοσης του HIV και των θανάτων που σχετίζονται με το AIDS. Ωστόσο, λόγω των μεταβαλλόμενων δυνατοτήτων του HIV, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να αναπτύξουν αντοχή σε αντιρετροϊκά φάρμακα, με αποτέλεσμα το σχέδιο θεραπείας του να αποτύχει. Οι προκλήσεις στην ανεκτικότητα, την ασφάλεια και τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκων μπορεί να μειώσουν περαιτέρω τον αριθμό των αντιρετροϊκών θεραπειών που μπορούν να γίνουν αποδεκτές κατά το σχεδιασμό αποτελεσματικών θεραπευτικών επιλογών. Εξακολουθούν να υπάρχουν σημαντικές ανεκπλήρωτες ιατρικές ανάγκες για πολυανθεκτικά ασθενείς που έχουν λάβει προηγουμένως πολλαπλά προγράμματα και δεν μπορούν να καταστείλουν με επιτυχία τον ιό HIV. Τα αποτελέσματα της έρευνας αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης rukobia δείχνουν ότι το φάρμακο έχει μοναδικές δυνατότητες για πολυανθεκτικά hiv-μολυσμένους ασθενείς που χρειάζονται νέες επιλογές θεραπείας. Η έγκριση της Rukobia για την αγορά θα παράσχει έναν νέο τρόπο για να βοηθήσει τέτοιους ασθενείς να επιτύχουν ιογενή καταστολή.

Η μοριακή δομή του fostemsavir (πηγή εικόνας: Βικιπαίδεια)

Η έγκριση της ΕΕ βασίζεται σε δεδομένα από την κεντρική μελέτη Bright φάσης ΙΙΙ (NCT02362503) σε ασθενείς με HIV που είναι ανθεκτικοί σε πολλά φάρμακα HTE. Τα αποτελέσματα των 96 εβδομάδων της μελέτης ανακοινώθηκαν στο Διεθνές Συνέδριο επιστήμης για το AIDS της Κοινωνίας του AIDS (IAS 2019) στην Πόλη του Μεξικού τον Ιούλιο του 2019.

Το BRIGHT είναι μια μελέτη δύο κοορτών (τυχαιοποιημένη και μη τυχαιοποιημένη) που αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του αναστολέα προσκόλλησης HIV- 1 fostemsavir σε ενήλικες με λοίμωξη HIV- 1 που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε υπερκατανάλωση (HTE) HIV- 1. Συνολικά 371 ασθενείς εντάχθηκαν στη μελέτη. Αν και αυτοί οι ασθενείς λάμβαναν αντιρετροϊκά φάρμακα (ARV), τα επίπεδα του ιού στο αίμα τους (HIV- RNA) εξακολουθούσαν να είναι υψηλά. Η πλειονότητα των ασθενών έλαβαν hiv θεραπεία για περισσότερα από 15 χρόνια (71%), είχαν λάβει 5 ή περισσότερες διαφορετικές θεραπείες για τον ΙΌ HIV (85%) και/ή είχε ιστορικό AIDS (86%) πριν από την είσοδο στη δίκη.

Όλοι οι ασθενείς κατέγραψαν αντοχή στα φάρμακα, δυσανεξία και/ ή αντενδείξεις σε 4 από τα 6 διαθέσιμα φάρμακα ARV. Στην τυχαιοποιημένη κοόρτη (n=272), οι ασθενείς πρέπει να διατηρούν πλήρη δραστηριότητα στην κατηγορία 1 αλλά όχι περισσότερο από τα φάρμακα ARV κατηγορίας 2 κατά την έναρξη και δεν μπορούν να σχηματίσουν ένα βιώσιμο σχέδιο ARV από τα υπόλοιπα φάρμακά τους. Αυτοί οι ασθενείς τοποθετήθηκαν τυχαία σε αναλογία 3: 1 και πρόσθεσαν τυφλά fostemsavir ή εικονικό φάρμακο (n=272) στο τρέχον αποτυχημένο σχέδιο θεραπείας τους και έλαβαν λειτουργική μονοθεραπεία για 8 ημέρες. Οι ασθενείς (n=99) που δεν είχαν καμία εναπομείνασα πλήρη δραστικότητα για την εγκεκριμένη ARV έλαβαν μη τυχαία κοόρτη και έλαβαν ανοικτή fostemsavir και βελτιστοποιημένη θεραπεία υποβάθρου (OBT) την ημέρα 1. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η μέση μεταβολή του log10 HIV- 1 RNA της τυχαίας κοόρτης μεταξύ της ημέρας 1 και της ημέρας 8. Μετά την περίοδο διπλής τυφλής 8 ημερών, όλοι οι ασθενείς στην τυχαιοποιημένη κοόρτη έλαβαν ανοικτή fostemsavir και βελτιστοποιημένη θεραπεία υποβάθρου. Τα βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλαμβάνουν την ανθεκτικότητα της απόκρισης στις 24, 48 και 96 εβδομάδες, καθώς και την αλλαγή ασφάλειας από την αρχική τιμή στην τεχνολογία κυττάρων CD4+ και την εμφάνιση αντοχής στον ιό.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι με βάση την προσαρμοσμένη μέση πτώση του HIV- 1 RNA από την ημέρα 1 έως την ημέρα 8 στην τυχαιοποιημένη κοόρτη, η ανάλυση του κύριου τελικού σημείου έδειξε ότι η fostemsavir ήταν ανώτερη από το εικονικό φάρμακο (μείωση κατά 0, 79 και 0, 17 log10 c/ mL, αντίστοιχα.<0.0001, intention-to-treat-exposure="" [itt-e]="" population).="" in="" a="" randomized="" cohort,="" the="" rates="" of="" virological="" suppression="" and="" immune="" response="" continued="" to="" increase="" from="" 24="" weeks="" to="" 96="" weeks="" in="" this="" difficult-to-treat="" multidrug="" resistant="" hiv-1="" patient="">

Ειδικά δεδομένα: Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν fostemsavir και βελτιστοποιημένη θεραπεία υποβάθρου (OBT) σε μια τυχαιοποιημένη κοόρτη, εκείνοι που πέτυχαν ιολογική καταστολή (HIV-1 RNA<40 copies/ml="" [c/ml])="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="" of="" treatment="" the="" proportion="" of="" patients="" were="" 53%,="" 54%,="" and="" 60%="" (n="163/272)." with="" the="" passage="" of="" time,="" patients="" showed="" continuous="" immune="" improvement,="" and="" the="" average="" change="" of="" cd4+="" cell="" count="" continued="" to="" increase="" (90,="" 139,="" and="" 205="" cells/μl="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="">

Στη μελέτη, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥5%, όλοι οι βαθμοί) ήταν ναυτία και διάρροια. Μέχρι την 96η εβδομάδα, το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία με fostemsavir λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 7% (τυχαιοποιημένο: 5%, μη τυχαιοποιημένο: 2%).