JNJ Invokana Εγκρίθηκε από την Ευρωπαϊκή Ένωση: Το πρώτο νέο φάρμακο για τη θεραπεία της διαβητικής νεφροπάθειας (DKD) σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 σε 20 χρόνια!

Ο υπογλυκαιμικός παράγοντας Invokana της Johnson & Johnson (JNJ) (κοινή ονομασία:καναγλιφλοζίνη) έλαβε πρόσφατα καλά νέα από την Ευρωπαϊκή Ένωση σχετικά με τη ρύθμιση. Η Ευρωπαϊκή Επιτροπή (EC) ενέκρινε την επέκταση της ένδειξης Invokana για χρήση σε ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (T2D) που συνοδεύεται από διαβητική νεφροπάθεια (DKD) για τη βελτίωση της νεφρικής πρόγνωσης.

Η ετικέτα του φαρμάκου θα ενσωματώσει δεδομένα από τη δοκιμή CEDENCE ορόσημο για να αντικατοπτρίζει τα αποτελέσματα της σημαντικά βελτιωμένης νεφρικής πρόγνωσης σε ασθενείς με TKD. Το αποτέλεσμα αυτό έχει σημαντική κλινική σημασία για την πρόληψη της νεφρικής ανεπάρκειας και έχει πλέον ενσωματωθεί στις σημαντικότερες κατευθυντήριες γραμμές για τους νεφρούς, τον διαβήτη και τις καρδιαγγειακές παθήσεις στον κόσμο, παρέχοντας σε εκατομμύρια ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο και διαβήτη τύπου 2 μια σημαντική ευκαιρία να βελτιώσουν την υγεία τους.

Αξίζει να σημειωθεί ότι στην ευρωπαϊκή αγορά, από την έγκριση των αναστολέων ενζύμων μετατροπής αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) και των αναστολέων υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ (ARB), το Invokana είναι το πρώτο εγκεκριμένο για χρήση εδώ και σχεδόν 20 χρόνια. Οι θεραπείες για την επιβράδυνση της εξέλιξης της DKD σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 περιλαμβάνουν ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και πρωτεϊνουρία (αναλογία αλβουμίνης ούρων:κρεατινίνης (300 mg/g).

Επιπλέον, το Invokana είναι επί του παρόντος ο μόνος αναστολέας της γλυκόζης στο νάτριο cotransporter 2 (SGLTi) που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της DKD σε ασθενείς με T2D. Εκτιμάται ότι υπάρχουν 59 εκατομμύρια ενήλικες με διαβήτη σε όλη την Ευρώπη, το 90% των οποίων έχουν διαβήτη τύπου 2 (T2D), και περίπου το 40% των ασθενών με T2D θα συνεχίσει να αναπτύσσει νεφρική νόσο.

Για πρώτη φορά στην Ευρώπη, ασθενείς με T2D με εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) μεταξύ 60-45ml/min/1.73m2 μπορούν τώρα να ξεκινήσουν τη θεραπεία με Invokana. Επιπλέον, οι ασθενείς με T2D με πρωτεϊνουρία και eGFR ≥30ml/min/1.73m2 μπορούν τώρα να ξεκινήσουν τη θεραπεία με Invokana και να συνεχίσουν τη θεραπεία μέχρι την αιμοκάθαρση ή τη μεταμόσχευση νεφρού.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το Invokana έλαβε την έγκριση του FDA τον Οκτώβριο του 2019: για ενήλικες ασθενείς με T2D και DKD και μια ορισμένη ποσότητα πρωτεΐνης στα ούρα, μειώνοντας τη νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESKD), επιδεινώνοντας τη νεφρική λειτουργία και τον καρδιαγγειακό (CV) θάνατο 1. Ο κίνδυνος νοσηλείας καρδιακής ανεπάρκειας. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, Invokana είναι το μόνο φάρμακο διαβήτη τύπου 2 που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη μείωση του κινδύνου νοσηλείας καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς με T2D και DKD. Είναι επίσης το πρώτο νέο φάρμακο που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να καθυστερήσει την εξέλιξη της DKD σε αυτούς τους ασθενείς σε σχεδόν 20 χρόνια.

Διαβητική νεφροπάθεια (Πηγή εικόνας: cilisos.my)

Ο διαβήτης τύπου 2 (T2D) είναι η κύρια αιτία νεφρικής νόσου και η πέμπτη κύρια αιτία θανάτου παγκοσμίως. Διαβητική νεφροπάθεια (DKD) είναι μια προοδευτική ασθένεια που, αν αφεθεί χωρίς θεραπεία, μπορεί να οδηγήσει σε αιμοκάθαρση και μεταμόσχευση νεφρού. Επιπλέον, οι ασθενείς με DKD διατρέχουν επίσης υψηλό κίνδυνο καρδιακής νόσου και εγκεφαλικού επεισοδίου.

Η έγκριση αυτή βασίζεται σε δεδομένα από τη μελέτη Φάσης ΙΙΙ CREDENCE για ορόσημα νεφρικής πρόγνωσης. Αυτή είναι η πρώτη μελέτη πρόγνωσης νεφρών που διεξάγεται ειδικά σε ασθενείς με DKD και T2D. Όλοι οι ασθενείς λαμβάνουν θεραπεία υποβάθρου με πρότυπο περίθαλψης, η οποία περιλαμβάνει αναστολείς ενζύμων μετατροπής αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) και αναστολείς υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ (ARBS). Αυτή η τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παράλληλη ομάδα, πολυκεντρική κλινική μελέτη εγγράφηκε 4401 T2D ασθενείς με CKD, συγκρίνοντας την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Invokana και του εικονικού φαρμάκου στην πρόληψη κλινικά σημαντική νεφρική και CV πρόγνωση Σεξ. Αυτοί οι ασθενείς έχουν εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) ≥30 έως<90 ml/min/1.73="" square="" meters,="" the="" presence="" of="" albuminuria="" (300="">

Τον Ιούλιο του 2018, η μελέτη τερματίστηκε πρόωρα λόγω της ιδιαίτερα σημαντικής αποτελεσματικότητας. Τα δεδομένα δείχνουν ότι σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο + τυπική φροντίδα, Invokana 100mg + τυπική φροντίδα θα είναι το κύριο σύνθετο τελικό σημείο (τελικό στάδιο νεφρική νόσος [ESKD], κρεατινίνη ορού διπλασιάστηκε, νεφρό ή cv θάνατο) κατά 30% (ποσοστό επίπτωσης: 43,2 έναντι 61,2/1000 ασθενή-έτη? HR=0,70 [95%CI: 0,57-0,84], p<0.0001). in="" addition,="" the="" results="" also="" showed="" that="" invokana="" reduced="" the="" risk="" of="" secondary="" cv="" endpoints,="" including="" a="" 39%="" reduction="" in="" heart="" failure="" hospitalization="">

Όσον αφορά την ασφάλεια, η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών και σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν γενικά παρόμοια μεταξύ της ομάδας του Invokana και της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Η συχνότητα ακρωτηριασμού του κάτω άκρου στην ομάδα του Invokana και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (12,3 έναντι 11,2 συμβάντων/1000 ασθενών-ετών. HR=1.11; 95%CI: 0,79-1,56) και η συχνότητα εμφάνισης των κριθεισών καταγμάτων (11,8 έναντι 12,1 γεγονότα/1000 ασθενείς-έτη; HR=0,98; 95%CI: 0,70-1,37) Δεν υπήρξε στατιστική διαφορά.

Invokana είναι ένα μυθιστόρημα SGLT2 κατηγορία αναστολέα των υπογλυκαιμικών φαρμάκων. Το SGLT2 είναι μια πρωτεΐνη μεταφορέα που εμπλέκεται στην επαναπορρόφηση γλυκόζης των εγγύς νεφρικών σωληναρίων. Το Invokana καταστέλλει κυρίως το SGLT2 που εκφράζεται στο νεφρό, μειώνει την επαναπορρόφηση της γλυκόζης από τους νεφρούς και αυξάνει την απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα, επιτυγχάνοντας έτσι την επίδραση της μείωσης των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα, και η υπογλυκαιμική επίδραση δεν εξαρτάται από τη λειτουργία β-κυττάρων και την αντίσταση στην ινσουλίνη. Σε σύγκριση με τους μη διαβητικούς, τα νεφρά των ασθενών με διαβήτη τύπου 2 μπορεί να απορροφήσουν εκ νέου μεγάλες ποσότητες γλυκόζης στην κυκλοφορία του αίματος, η οποία μπορεί να ωθήσει τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα. Εκτός από τη σαφή υπογλυκαιμική δράση του, Invokana μπορεί επίσης να παρέχει πρόσθετα οφέλη, όπως η απώλεια βάρους, καθυστερημένη εξέλιξη της πρωτεϊνουρίας και πτώση της αρτηριακής πίεσης.

Το Invokana αναστέλλει επιλεκτικά το SGLT2 για να προωθήσει την απέκκριση της γλυκόζης μέσω των ούρων, αυξάνοντας παράλληλα την πρόσληψη νατρίου σε μια περιοχή του νεφρών που ονομάζεται πυκνό σημείο (ωχρά κηλίδα densa). Η αυξημένη πρόσληψη νατρίου σε αυτό το μέρος των νεφρών προκαλεί την afferent αρτηριόλια που παρέχουν αίμα στους νεφρόνους να συστέλλονται, η οποία μειώνει την αρτηριακή πίεση των νεφρών, μειώνοντας έτσι τη βλάβη στις σπειραματική αρτηρίες, ή αλλιώς μπορεί να προκαλέσει δυσλειτουργία των νεφρόνων.

Οι ενδείξεις του Invokana ποικίλλουν σε διάφορες χώρες, όπως: (1) συνδυάζοντας τον έλεγχο της διατροφής και την άσκηση για τη μείωση των επιπέδων σακχάρου στο αίμα σε ενήλικες με διαβήτη τύπου 2. (2) για ενήλικες με διαβήτη τύπου 2 με καρδιαγγειακή νόσο, μειώνοντας τον κύριο κίνδυνο ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων, όπως καρδιακή προσβολή, εγκεφαλικό επεισόδιο και θάνατο. (3) για ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια σε συνδυασμό με πρωτεϊνουρία, μείωση της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (ESKD), επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, καρδιαγγειακός κίνδυνος θανάτου, καρδιακή ανεπάρκεια και νοσηλεία. Το Invokana δεν είναι κατάλληλο για ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 ή ασθενείς με διαβητική κετοξέωση. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα αυτού του φαρμάκου σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών είναι προς το παρόν άγνωστες.

Στην κινεζική αγορά, η Invokana εγκρίθηκε τον Σεπτέμβριο του 2017 και το εμπορικό της σήμα είναι Invokana®. Όταν η μετφορμίνη χρησιμοποιείται μόνη της ή σε συνδυασμό με μετφορμίνη και σουλφονυλουρία για τη θεραπεία του φτωχού ελέγχου της γλυκόζης στο αίμα, το YIKO μπορεί να συνδυαστεί με μετφορμίνη ή μετφορμίνη και σουλφονυλουρία σε συνδυασμό με δίαιτα και άσκηση για τη βελτίωση του ελέγχου της γλυκόζης στο αίμα σε ενήλικες με διαβήτη τύπου 2.