Ο αναστολέας MET της Merck Tepotinib έχει λάβει προτεραιότητα από τον αμερικανικό FDA!

Ο γερμανικός φαρμακευτικός γίγαντας Merck (Merck KGaA) ανακοίνωσε πρόσφατα ότι η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) έχει αποδεχτεί τη νέα της αίτηση για ναρκωτικά (NDA) για το στοχευμένο αντικαρκινικό φάρμακο tepotinib και έχει δώσει κριτική προτεραιότητας, η οποία είναι ένα φάρμακο από του στόματος αναστολέας ΜΕΤ για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) με μεταλλάξεις στον όγκο που προκαλούν παράλειψη του εξονίου 14 του γονιδίου ΜΕΤ (METex14).

Το Tepotinib έχει λάβει αναθεώρηση προτεραιότητας και αυτή τη στιγμή εξετάζεται από το πιλοτικό έργο του FDA' oncology review (RTOR) σε πραγματικό χρόνο. Τον Σεπτέμβριο του 2019, η FDA χορήγησε την πρωτοποριακή ονομασία φαρμάκων tepotinib (BTD) για τη θεραπεία μεταστατικών ασθενών NSCLC που έχουν προχωρήσει μετά τη λήψη χημειοθεραπείας που περιέχει πλατίνα και έφεραν αλλαγές στο άλμα METex14.

Τον Μάρτιο του τρέχοντος έτους, το tepotinib εγκρίθηκε από το ιαπωνικό Υπουργείο Υγείας, Εργασίας και Πρόνοιας (MHLW) για να γίνει ο πρώτος παγκόσμιος αναστολέας της ΜΕΤ στον κόσμο. Το φάρμακο χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών με μη ελεγχόμενο, προχωρημένο ή υποτροπιάζον NSCLC που φέρουν μεταβολές παράλειψης METex14.

Ο Luciano Rossetti, παγκόσμιος επικεφαλής του τμήματος RGG της Merck Serono, δήλωσε: «Ο μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC) που προκαλείται από αλλαγές στο METex14 είναι ένας ιδιαίτερα σοβαρός τύπος. Οι ασθενείς είναι συνήθως ηλικιωμένοι με κακή κλινική πρόγνωση. Απαιτούνται επειγόντως νέα. Σχέδιο θεραπείας. Μέσω της αποδοχής και της επανεξέτασης του έργου RTOR, ανυπομονούμε να συνεργαστούμε με το FDA για την παροχή αυτού του φαρμάκου ακριβείας σε Αμερικανούς ασθενείς το συντομότερο δυνατό."

Μοριακή δομή του tepotinib (πηγή εικόνας: chemicalbook.com)

Η νέα εφαρμογή ναρκωτικών για το tepotinib βασίζεται σε δεδομένα από την τρέχουσα βασική μελέτη Φάσης II με ένα σκέλος (NCT02864992). Η μελέτη διεξήχθη σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC οι οποίοι επιβεβαιώθηκαν ότι εμφάνισαν μεταβολές παράλειψης METex14 με προοπτική αξιολόγηση όγκων από υγρή βιοψία (LBx) ή βιοψία ιστού (TBx), και αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της τιποτινίμπης ως μονοθεραπεία. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι ανεξάρτητα από το πόσες θεραπείες έχουν ληφθεί στο παρελθόν, σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις και ασθενείς που έχουν αξιολογηθεί για LBx και TBx, σε σύγκριση με τις διαθέσιμες σήμερα θεραπείες, το tepotinib δείχνει σταθερά ποσοστά ύφεσης και ανθεκτικά αντικαρκινικά αποτελέσματα.

Τα αποτελέσματα της έρευνας δημοσιεύθηκαν στο διεθνές ιατρικό περιοδικό&«New England Journal of Medicine GG». (NEJM) στις 29 Μαΐου του τρέχοντος έτους. Από την 1η Ιανουαρίου 2020, συνολικά 152 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με tepotinib και 9 από αυτούς παρακολουθήθηκαν για τουλάχιστον 9 μήνες. Στη συνδυασμένη ομάδα βιοψίας (LBx ή TBx), το συνολικό ποσοστό απόκρισης (ORR) που καθορίστηκε από την ανεξάρτητη αξιολόγηση επανεξέτασης ήταν 46% (95% CI: 36-57) και η διάμεση διάρκεια απόκρισης (DOR) ήταν 11,1 μήνες ( 95%) CI: 7,2-ΒΕ). Μεταξύ 66 ασθενών στην ομάδα βιοψίας LBx, το ORR ήταν 48% (95% CI: 36-61) και στους 60 ασθενείς στην ομάδα βιοψίας TBx, το ORR ήταν 50% (95% CI: 37-63), και υπήρχαν 27 ασθενείς Θετικά αποτελέσματα ελήφθησαν με βάση 2 μεθόδους βιοψίας.

Η ORR που αξιολογήθηκε από τον ερευνητή ήταν 56% (95% CI: 45-66) και η αποτελεσματικότητα ήταν παρόμοια ανεξάρτητα από την προηγούμενη θεραπεία. Στη μελέτη, ο ερευνητής πίστευε ότι η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 που σχετίζονται με τη θεραπεία με tepotinib ήταν 28%, συμπεριλαμβανομένου του περιφερικού οιδήματος (7%). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είχαν ως αποτέλεσμα τη μόνιμη διακοπή της τιποτινίμπης στο 11% των ασθενών.

Σε παγκόσμιο επίπεδο, ο καρκίνος του πνεύμονα είναι ο πιο κοινός τύπος καρκίνου και η κύρια αιτία θανάτων από καρκίνο, με 2 εκατομμύρια διαγνώσεις και 1,7 εκατομμύρια θανάτους κάθε χρόνο. Αλλαγές στο μονοπάτι σηματοδότησης ΜΕΤ (συμπεριλαμβανομένων των μεταλλάξεων παράλειψης του ΜΕΤ εξωνίου 14 και της ενίσχυσης ΜΕΤ) έχουν βρεθεί σε πολλούς τύπους καρκίνων, συμπεριλαμβανομένου του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC), οι οποίοι σχετίζονται με επιθετική συμπεριφορά όγκου και κακή κλινική πρόγνωση. Εκτιμάται ότι αλλαγές στην οδό σηματοδότησης ΜΕΤ συμβαίνουν σε 3-5% των ασθενών με NSCLC.

Το Tepotinib είναι ένας αναστολέας από του στόματος ΜΕΤ κινάσης που βρίσκεται στο Merck. Μπορεί να αναστείλει έντονα και επιλεκτικά τις μεταβολές του ΜΕΤ (γονίδιο) - συμπεριλαμβανομένης της μετάλλαξης άλματος ΜΕΤ εξωνίου 14, της ενίσχυσης ΜΕΤ ή της υπερέκφρασης πρωτεΐνης ΜΕΤ. Το ογκογόνο σήμα της ΜΕΤ έχει τη δυνατότητα να βελτιώσει την πρόγνωση ασθενών με επιθετικούς όγκους που φέρουν αυτές τις συγκεκριμένες μεταβολές της ΜΕΤ. Εκτός από το NSCLC, η Merck αξιολογεί επίσης ενεργά το tepotinib σε συνδυασμό με νέες θεραπείες για άλλες ενδείξεις όγκου.

Τον Μάιο του τρέχοντος έτους, Novartis' Ο αναστολέας ΜΕΤ Tabrecta (capmatinib) έλαβε ταχεία έγκριση από το FDA των ΗΠΑ για τη θεραπεία μεταστατικών NSCLC ασθενών με μεταλλάξεις άλματος METex14, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών πρώτης γραμμής (αφελείς) και των ασθενών που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία (σε θεραπεία), Ανεξάρτητα από τον τύπο της προηγούμενης θεραπείας.

Αξίζει να σημειωθεί ότι το Tabrecta είναι η πρώτη θεραπεία που εγκρίθηκε από το FDA των ΗΠΑ για μεταλλακτική μεταστατική NSCLC METex14. Σε κλινικές δοκιμές, το συνολικό ποσοστό απόκρισης (ORR) του Tabrecta σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία και σε θεραπεία με μεταλλάξεις METex14 ήταν 68% και 41%, αντίστοιχα.

Στην Κίνα, στα τέλη Ιουλίου του τρέχοντος έτους, ο αναστολέας ΜΕΤ της Hutchison Medicine, η σαβολιτινίμπη, συμπεριλήφθηκε στην ανασκόπηση προτεραιότητας από την Εθνική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων. Το φάρμακο χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών με NSCLC με μεταβολές παράλειψης METex14. Αυτή είναι η πρώτη νέα εφαρμογή φαρμάκων για το Volitinib παγκοσμίως και η πρώτη νέα εφαρμογή φαρμάκων για επιλεκτικούς αναστολείς ΜΕΤ στην Κίνα.

Δεδομένα από την κλινική μελέτη Φάσης II (NCT02897479) που ανακοινώθηκε στην ετήσια συνάντηση ASCO για το 2020 έδειξαν ότι σε ασθενείς με αξιοσημείωτη αποτελεσματικότητα του volitinib στη θεραπεία της μετάλλαξης ΜΕΤ exon 14 skip NSCLC, το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (ORR) ήταν 49,2%. Το ποσοστό ελέγχου (DCR) ήταν 93,4% και η διάρκεια ύφεσης (DOR) ήταν 9,6 μήνες.