Ο αναστολέας της Novartis JAK Jakavi αντιμετωπίζει επιτυχώς την κλινική επιτυχία της χρόνιας νόσου του μοσχεύματος έναντι του ξενιστή (GvHD) στεροειδούς-πυρίμαχου!

Η Novartis ανακοίνωσε πρόσφατα τα λεπτομερή αποτελέσματα της βασικής μελέτης Φάσης III REACH3 (NCT03112603) στην 62η Ετήσια Συνάντηση της Αμερικανικής Εταιρείας Αιματολογίας (ASH). Πρόκειται για μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, πολυκεντρική μελέτη που διεξήχθη σε παιδιά (≥12 ετών) και σε ενήλικες ασθενείς που ανέπτυξαν στεροειδείς πυρίμαχες ή εξαρτώμενες από στεροειδή χρόνιες νόσους μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GvHD) μετά από αλλογενή μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων. Τα δεδομένα δείχνουν ότι, σε σύγκριση με την καλύτερη διαθέσιμη θεραπεία (BAT), ο αναστολέας JAK1 / 2 από το στόμα Jakavi (ruxolitinib) βελτίωσε σημαντικά μια σειρά δεικτών αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με πυρίμαχο στεροειδές / εξαρτώμενο χρόνιο GvHD, συμπεριλαμβανομένης της επιβίωσης χωρίς αποτυχία (FFS)) και τα συμπτώματα που ανέφερε ο ασθενής.

Η χρόνια GvHD είναι μια απειλητική για τη ζωή επιπλοκή της μεταμόσχευσης βλαστικών κυττάρων και περίπου οι μισοί ασθενείς θα αναπτύξουν πυρίμαχα / εξάρτηση από στεροειδή. Αξίζει να σημειωθεί ότι το Jakavi είναι το πρώτο φάρμακο που δείχνει αποτελεσματικότητα στη θεραπεία της στεροειδούς πυρίμαχης / εξαρτώμενης χρόνιας GvHD σε τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές μεγάλης κλίμακας. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης REACH3, η Novartis σχεδιάζει να υποβάλει μια κανονιστική αίτηση για τον Jakavi για τη θεραπεία ασθενών με στεροειδή-πυρίμαχα / εξαρτώμενα GvHD σε χώρες εκτός των Ηνωμένων Πολιτειών στην Ευρώπη το πρώτο εξάμηνο του 2021.

Ο Δρ Robert Zeiser, Τμήμα Αιματολογίας, Ογκολογίας και Μεταμόσχευσης Βλαστικών Κυττάρων, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο του Φράιμπουργκ της Γερμανίας, δήλωσε: οι ασθενείς. Για ασθενείς που δεν έχουν ανταποκριθεί επαρκώς στη θεραπεία με στεροειδή. Με βάση τα πειστικά αποτελέσματα της μελέτης REACH3, έχουμε τώρα ένα πιθανό νέο πρότυπο περίθαλψης για αυτούς τους ασθενείς."

Στη μελέτη REACH3, την 24η εβδομάδα θεραπείας, η μελέτη έφτασε στο αρχικό τελικό σημείο: Σε σύγκριση με την ομάδα ΒΔΤ, το συνολικό ποσοστό απόκρισης (ORR) της ομάδας Jakavi βελτιώθηκε σημαντικά (49,7% έναντι 25,6%, p< 0,0001).="" επιπλέον,="" ο="" jakavi="" παρουσίασε="" επίσης="" στατιστικά="" σημαντικές="" και="" κλινικά="" σημαντικές="" βελτιώσεις="" σε="" βασικά="" δευτερεύοντα="" τελικά="" σημεία:="" (1)="" σε="" σύγκριση="" με="" την="" ομάδα="" bat,="" η="" ομάδα="" jakavi="" είχε="" επιβίωση="" χωρίς="" αποτυχία="" (ffs="" ·="" ορίστηκε="" ως="" πρώιμη="" υποτροπή="" της="" νόσου="" και="" έναρξη="" νέας="" συστημικής="" θεραπείας="" η="" θεραπεία="" της="" χρόνιας="" gvhd,="" θάνατος="" θανάτου)="" έδειξε="" σημαντική="" βελτίωση="" (διάμεσος="" ffs:="" λιγότερο="" από="" 5,7="" μήνες,="" hr="0,370," 95%="" ci:="" 0,268-0,510,="">< 0,0001).="" (2)="" σύμφωνα="" με="" την="" τροποποιημένη="" κλίμακα="" συμπτωμάτων="" lee="" (mlss),="" η="" αναλογία="" των="" ανταποκριτών="" των="" οποίων="" η="" συνολική="" βαθμολογία="" συμπτωμάτων="" (tss)="" μειώθηκε="" κατά="" ≥7="" βαθμούς="" από="" την="" έναρξη="" χρησιμοποιήθηκε="" για="" την="" αξιολόγηση.="" τα="" συμπτώματα="" που="" αναφέρθηκαν="" από="" ασθενείς="" στην="" ομάδα="" jakavi="" βελτιώθηκαν="" περισσότερο="" από="" αυτά="" της="" ομάδας="" βδτ="" (24,2%="" έναντι="" 11,0%,="" p="0,0011)" (3)="" το="" 76,4%="" των="" ασθενών="" στην="" ομάδα="" jakavi="" πέτυχε="" την="" καλύτερη="" συνολική="" ανταπόκριση="" (bor)="" και="" 60,4%="" στην="" ομάδα="" βδτ="" (or="2,17" ·="" 95%="" ci:="" 1,34-3,52).="" η="" διάμεση="" διάρκεια="" απόκρισης="" (dor)="" δεν="" έχει="" επιτευχθεί="" στην="" ομάδα="" jakavi="" και="" 6,24="" μήνες="" στην="" ομάδα="">

Σε αυτήν τη μελέτη, δεν παρατηρήθηκαν νέα σήματα ασφαλείας και οι ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) που προκλήθηκαν από τη θεραπεία ήταν συνεπείς με τη γνωστή ασφάλεια του Jakavi. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες στην ομάδα Jakavi και στην ομάδα ΒΑΤ ήταν η αναιμία (29,1% έναντι 12,7%), η θρομβοπενία (21,2% έναντι 14,6%), η υπέρταση (15,8% έναντι 12,7%) και ο πυρετός (15,8% έναντι 9,5%). Αν και το 37,6% και το 16,5% των ασθενών απαιτούσαν προσαρμογές της δόσης του Jakavi και της ΒΑΤ, ο αριθμός των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ΑΕ ήταν χαμηλός (16,4% και 7%, αντίστοιχα). Τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας (19% έναντι 16% ΒΔΤ). Ο αριθμός των θανάτων που προκλήθηκαν από χρόνια GvHD στην ομάδα Jakavi ήταν ελαφρώς υψηλότερος.

Η νόσος του μοσχεύματος έναντι του ξενιστή (GvHD) είναι μια κοινή και δυνητικά απειλητική για τη ζωή επιπλοκή μετά από αλλογενή μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων. Είναι μια αντίδραση κυττάρων δότη που επιτίθενται στα φυσιολογικά κύτταρα του δέκτη επειδή τα κύτταρα δότες θεωρούν τα κύτταρα δέκτες ως ξένα κύτταρα. Οι δύο κύριοι τύποι GvHD είναι οξεία GvHD (εμφανίζεται εντός 100 ημερών μετά τη μεταμόσχευση) και χρόνια GvHD (εμφανίζεται εντός 100 ημερών μετά τη μεταμόσχευση). Μετά τη μεταμόσχευση αλλογενών βλαστικών κυττάρων, περίπου το 50% των ασθενών θα εμφανίσουν οξεία ή χρόνια GvHD ή και τα δύο. Τα συμπτώματα της χρόνιας GvHD μπορεί να επηρεάσουν το δέρμα, το γαστρεντερικό σωλήνα, το ήπαρ, το στόμα, τους πνεύμονες και τις αρθρώσεις. Για ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στην αρχική θεραπεία με στεροειδή ή θεωρούνται ανθεκτικοί στη θεραπεία με στεροειδή, απαιτούνται επειγόντως πρόσθετες επιλογές θεραπείας.

Τα αποτελέσματα της μελέτης REACH3 συμπληρώνουν τα προηγούμενα θετικά αποτελέσματα της μελέτης Jakavi φάσης III REACH2 στη θεραπεία της οξείας GvHD. Η τελευταία είναι η πρώτη μελέτη φάσης ΙΙΙ που πέτυχε με επιτυχία το πρωταρχικό τελικό σημείο στη θεραπεία της οξείας GvHD. Τα δεδομένα δείχνουν: και την καλύτερη διαθέσιμη θεραπεία Σε σύγκριση με (BAT), ο Jakafi βελτίωσε σημαντικά μια σειρά δεικτών αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με στεροειδή πυρίμαχη οξεία GvHD.

Τον Μάιο του 2019, η αμερικανική FDA ενέκρινε το ruxolitinib (που κυκλοφόρησε από την Incyte στις ΗΠΑ με την εμπορική ονομασία Jakafi) με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης REACH1 φάσης II με ένα χέρι για χρήση σε παιδιά και ενήλικες ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω για τη θεραπεία στεροειδών πυρίμαχη οξεία νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GvHD). Αξίζει να σημειωθεί ότι το ruxolitinib είναι το πρώτο φάρμακο εγκεκριμένο από το FDA για τη θεραπεία της στεροειδούς πυρίμαχης GvHD. Στη μελέτη REACH1, το συνολικό ποσοστό απόκρισης (ORR) της ρουξολιτινίμπης την 28η ημέρα της θεραπείας ήταν 57% και το πλήρες ποσοστό απόκρισης (CR) ήταν 31%.

Τον Απρίλιο του τρέχοντος έτους, τα αποτελέσματα της μελέτης REACH2 δημοσιεύθηκαν στο New England Journal of Medicine (NEJM): Σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας ΒΔΤ, το συνολικό ποσοστό απόκρισης (ORR) της ομάδας θεραπείας Jakavi την ημέρα 28 βελτιώθηκε σημαντικά. (62% έναντι 39%, p< 0,001),="" επιτεύχθηκε="" το="" κύριο="" τελικό="" σημείο="" της="" μελέτης.="" όσον="" αφορά="" τα="" βασικά="" δευτερεύοντα="" τελικά="" σημεία,="" σε="" σύγκριση="" με="" την="" ομάδα="" θεραπείας="" βδτ,="" το="" ποσοστό="" των="" ασθενών="" στην="" ομάδα="" θεραπείας="" jakavi="" που="" διατήρησαν="" ένα="" ανθεκτικό="" orr="" εντός="" 8="" εβδομάδων="" ήταν="" σημαντικά="" υψηλότερο="" (40%="" έναντι="" 22%,="">< 0,001).="" επιπλέον,="" η="" επιβίωση="" χωρίς="" αποτυχία="" (ffs)="" της="" ομάδας="" θεραπείας="" jakavi="" ήταν="" μεγαλύτερη="" από="" εκείνη="" της="" ομάδας="" θεραπείας="" bat="" (5,0="" μήνες="" έναντι="" 1,0="" μηνών,="" hr="0,46," 95%="" ci:="" 0,35,="" 0,60)="" και="" άλλα="" δευτερεύοντα="" τελικά="" σημεία="" έδειξαν="" θετικές="" τάσεις,="" συμπεριλαμβανομένης="" της="" διάρκειας="" ύφεσης="">

Το ruxolitinib είναι ο πρώτος αναστολέας Janus kinase 1 και Janus kinase 2 (JAK1 / JAK2) από το στόμα. Οι τρέχουσες ενδείξεις του φαρμάκου&# 39 περιλαμβάνουν: ίνωση των οστών, πολυκυτταραιμία vera (PV), κορτικοστεροειδή-πυρίμαχα οξεία μόσχευμα έναντι ασθένειας ξενιστή (GvHD). Στην αγορά των ΗΠΑ, το φάρμακο ονομάζεται Jakafi και πωλείται από την Incyte. εκτός των ΗΠΑ, το φάρμακο φέρει την επωνυμία Jakavi και πωλείται από τη Novartis.

Επί του παρόντος, η Incyte αναπτύσσει επίσης κρέμα ruxolitinib, η οποία βρίσκεται στη φάση III κλινική ανάπτυξη: (1) για τη θεραπεία ασθενών με ήπια έως μέτρια ατοπική δερματίτιδα (έργο TRuE-AD), (2) για τη θεραπεία εφήβων και λεύκης ενηλίκων ( Έργο TRuE-V). Η Incyte έχει τα παγκόσμια δικαιώματα να αναπτύσσει και να εμπορεύεται την κρέμα ruxolitinib. Τα δεδομένα της μελέτης φάσης II που δημοσιεύθηκαν στο παρελθόν έδειξαν ότι σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου του οχήματος (κρέμα χωρίς φάρμακα), οι ασθενείς στην ομάδα θεραπείας με κρέμα ruxolitinib είχαν σημαντικά βελτιωμένες βαθμολογίες δείκτη σοβαρότητας λεύκης προσώπου και συστηματικές βλάβες στο δέρμα της λεύκης (επαναχρωματισμός) Έχει σημαντική βελτίωση . Τον Φεβρουάριο του τρέχοντος έτους, το έργο της φάσης ΙΙΙ της κρέμας ruxolitinib για τη θεραπεία της ατοπικής δερματίτιδας ήταν επιτυχές.