Ο ισχυρός αναστολέας ΜΕΤ της Novartis Tabrecta έχει ισχυρή θεραπευτική επίδραση στον μεταλλαγμένο METex14 μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC)!

Η Novartis ανακοίνωσε πρόσφατα την αξιολόγηση του στοχευμένου αντικαρκινικού φαρμάκου Tabrecta (capmatinib, παλαιότερα γνωστό ως INC280) στη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) με μεταλλάξεις MET exon14 (METex14). Τα βασικά αποτελέσματα της μελέτης GEOMETRY mono-1 Phase II έχουν δημοσιευτεί στο New England Journal of Medicine (NEJM). Σύμφωνα με τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης, το METex14 είναι ένας σημαντικός βιοδείκτης που οι κλινικοί ιατροί πρέπει να εξετάσουν κατά την επιλογή θεραπευτικών επιλογών για μεταστατικό NSCLC. Η ύπαρξη του METex14 είναι μια βιώσιμη εναλλακτική στρατηγική για ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του πνεύμονα που μπορεί να είναι επιλέξιμες για θεραπεία με Tabrecta, η οποία τονίζει τη σημασία της ευρείας μοριακής δοκιμής για ασθενείς με NSCLC.

Το Tabrecta είναι ένας από του στόματος αναστολέας ΜΕΤ που εγκρίθηκε από το FDA των ΗΠΑ τον Μάιο του τρέχοντος έτους για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με μεταστατικό NSCLC με μετάλλαξη METex14, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών πρώτης γραμμής (αφελείς) και των ασθενών που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία (σε θεραπεία). Το METex14 μεταλλαγμένο προηγμένο NSCLC είναι ένα είδος καρκίνου του πνεύμονα με πολύ κακή πρόγνωση και δεν υπάρχει σαφές σχέδιο θεραπείας για αυτόν τον επιθετικό καρκίνο του πνεύμονα. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, περίπου 4000-5000 ασθενείς διαγιγνώσκονται με METex14 μεταστατικό NSCLC κάθε χρόνο. Λόγω της μετάλλαξης METex14, η πρόγνωση τέτοιων ασθενών είναι πολύ κακή.

Αξίζει να σημειωθεί ότι το Tabrecta είναι η πρώτη και μοναδική εγκεκριμένη από την FDA θεραπεία ειδικά για μεταλλαγμένο μεταστατικό NSCLC METex14, συμπεριλαμβανομένων ασθενών πρώτης γραμμής (αρχική θεραπεία) και ασθενών που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία (θεραπεία). Ανεξάρτητα από τον τύπο της προηγούμενης θεραπείας. Σε κλινικές δοκιμές, το συνολικό ποσοστό απόκρισης (ORR) του Tabrecta σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία και σε θεραπεία με μεταλλάξεις METex14 ήταν 68% και 41%, αντίστοιχα.

Η χημική δομή του capmatinib (πηγή εικόνας: medchemexpress.cn)

Το GEOMETRY mono-1 είναι μια διεθνής, προοπτική, πολλαπλής κοόρτης, μη τυχαία, ανοιχτή μελέτη, η οποία διεξήχθη σε 97 τοπικά προχωρημένους ή μεταστατικούς NSCLC ασθενείς με όγκους με μεταλλάξεις METex14. Στη μελέτη, οι ασθενείς έλαβαν από το στόμα δισκίο Tabrecta 400 mg δύο φορές την ημέρα.

Τα ερευνητικά δεδομένα που δημοσιεύτηκαν στο NEJM περιλαμβάνουν τα ακόλουθα αποτελέσματα που αξιολογήθηκαν από την ανεξάρτητη επιτροπή ακτινολογίας τυφλών (BIRC) σύμφωνα με την τυπική έκδοση 1.1 αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας του συμπαγούς όγκου (RECIST v1.1): σύνολο Το ποσοστό απόκρισης (ORR) ήταν 68% (95% CI: 48-84). Μεταξύ των 19 ανταποκριτών, η διάμεση διάρκεια απόκρισης (DOR) ήταν 12,6 μήνες (95% CI: 5,6-απρόβλεπτο). (2) Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία (69 περιπτώσεις), το ORR ήταν 41% (95% CI: 29-53). Μεταξύ 28 ανταποκριτών, η διάμεση τιμή DOR ήταν 9,7 μήνες (95% CI: 5,6-13,0). (3) Από τους 14 ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την έναρξη, 13 ασθενείς (3 υποβλήθηκαν σε θεραπεία και 11 υποβλήθηκαν σε θεραπεία) θεωρήθηκαν από το BIRC για αξιολόγηση. Η μεταθανάτια ανάλυση έδειξε ότι 7 περιπτώσεις πέτυχαν ενδοκρανιακή ύφεση, συμπεριλαμβανομένων 4 περιπτώσεων πλήρους ύφεσης. (4) Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία (επίπτωση ≥20%) ήταν περιφερικό οίδημα (43%), ναυτία (34%), αυξημένη κρεατινίνη ορού (18%) και έμετος (19%). Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν βαθμού 1 ή 2.

Τα παραπάνω αποτελέσματα επιβεβαίωσαν το θεραπευτικό δυναμικό του Tabrecta σε ασθενείς με NSCLC με μετάλλαξη METex14. Σε σύγκριση με την ομάδα ασθενών που υποβλήθηκαν σε αγωγή, τα ανώτερα δεδομένα ORR στην αφελής ομάδα ασθενών υπογραμμίζουν την κλινική συνάφεια μεταξύ πρώιμου διαγνωστικού ελέγχου και πρώιμης θεραπείας σε αυτήν την εξαιρετικά προκλητική ομάδα ασθενών.

Η μελέτη πρόσθεσε επίσης μια επιστημονική συναίνεση ότι το METex14 είναι καρκινογόνος οδηγός. Το ΜΕΤ είναι μια κινάση τυροσίνης υποδοχέα που κωδικοποιείται από το γονίδιο ΜΕΤ, το οποίο συνήθως παίζει σημαντικό ρόλο στη μεταγωγή, τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση του κυτταρικού σήματος. Πολλοί καρκίνοι σχετίζονται με μη φυσιολογικά σήματα στην οδό υποδοχέα ΜΕΤ. Αυτά τα μη φυσιολογικά σήματα προκαλούνται από μια ποικιλία μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένων σημειακών μεταλλάξεων, παρεμβολών / διαγραφών που οδηγούν σε παράλειψη του ΜΕΤ εξωνίου 14 (METex14). Ωστόσο, μέχρι πρόσφατα, ένα εμπόδιο για την αποτελεσματική στόχευση της ΚΟΑ ήταν η αναγνώριση ενός βέλτιστου βιοδείκτη. Το METex14 έχει γίνει ένας προγνωστικός βιοδείκτης για θεραπεία που κατευθύνεται από ΜΕΤ, όπως το Tabrecta.

Ο αντιπρόεδρος της Novartis Oncology και επικεφαλής της ανάπτυξης ογκολογικών ναρκωτικών Jeff Legos δήλωσε:&«Τα βασικά δεδομένα που δημοσιεύθηκαν σήμερα όχι μόνο επιβεβαιώνουν τα θετικά αποτελέσματα που έχουμε δει στη θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, αλλά επίσης δίνει έμφαση στις πρώιμες και εκτεταμένες μοριακές δοκιμές όγκων ασθενών. Να καθοδηγήσει τις αποφάσεις θεραπείας των ασθενών πρώτης γραμμής και προηγουμένως σε θεραπεία. Γνωρίζουμε ότι οι ασθενείς με αυτόν τον ιδιαίτερα επιθετικό καρκίνο του πνεύμονα έχουν κακή πρόγνωση. Τέτοιοι ασθενείς είναι συχνά μεγαλύτεροι και πιο εύθραυστοι. Δεσμευόμαστε να συνεχίσουμε να είμαστε με τον κόσμο Οι υγειονομικές αρχές συνεργάζονται για να παρέχουν το Tabrecta σε ασθενείς σε όλο τον κόσμο το συντομότερο δυνατό."

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι ο πιο κοινός καρκίνος. Περίπου 2 εκατομμύρια νέες περιπτώσεις διαγιγνώσκονται κάθε χρόνο παγκοσμίως, και περίπου 228.000 στις Ηνωμένες Πολιτείες. Ο μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC) είναι ο πιο κοινός τύπος καρκίνου του πνεύμονα, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 85% όλων των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα. Περίπου το 70% των ασθενών με NSCLC φέρουν γονιδιωματικές μεταλλάξεις. Η μετάλλαξη METex14 είναι ένας αναγνωρισμένος καρκινογόνος οδηγός, που εμφανίζεται στο 3-4% των πρόσφατα διαγνωσμένων μεταστατικών περιπτώσεων NSCLC. Αν και σπάνια, αυτή η μετάλλαξη είναι ένας δείκτης κακής πρόγνωσης. Πριν εγκριθεί το Tabrecta, δεν υπήρχε καμία θεραπεία ειδικά για μεταστατικό NSCLC με τη μετάλλαξη METex14.

Το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό του Tabrecta είναι το capmatinib, το οποίο είναι ένας από του στόματος, ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας ΜΕΤ, με άδεια από την Incyte από τη Novartis το 2009. Σύμφωνα με τη συμφωνία, η Incyte παραχώρησε στη Novartis τα αποκλειστικά παγκόσμια δικαιώματα ανάπτυξης και εμπορίας του capmatinib και ορισμένων επακόλουθων ενώσεων για όλες τις ενδείξεις. Προηγουμένως, η αμερικανική FDA έχει χορηγήσει στην capmatinib δύο πρωτοποριακά προσόντα φαρμάκων (BTD): (1) θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με μεταστατικό NSCLC με μετάλλαξη METex14. (2) θεραπεία της εξέλιξης της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά από χημειοθεραπεία και μετάσταση που περιέχει πλατίνα με μετάλλαξη METex14 Ασθενείς με σεξουαλική NSCLC. Επιπλέον, η FDA χορήγησε επίσης τον χαρακτηρισμό ορφανού φαρμάκου capmatinib (ODD).