Novartis Tafinlar + Στοχευμένη θεραπεία με Mekinist για 1 έτος: 5ετής ποσοστό επιβίωσης χωρίς υποτροπή 52%

Η Novartis ανακοίνωσε πρόσφατα ότι τα αποτελέσματα από τη μελέτη Melanoma Milestone Phase 3 COMBI-AD έχουν δημοσιευτεί στο New England Journal of Medicine (NEJM). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι σε ασθενείς με μελάνωμα θετικού στη μετάλλαξη BRAF σταδίου ΙΙΙ υψηλού κινδύνου, μετά από χειρουργική αφαίρεση μελανώματος, η στοχευμένη θεραπεία συνδυασμού Tafinlar (dabrafenib) και Mekinist (trametinib) για μετεγχειρητική ανοσοενισχυτική θεραπεία μπορεί να παρέχει μακροχρόνια και διαρκή χωρίς υποτροπή Οφέλη επιβίωσης (RFS): Περισσότεροι από τους μισούς (52%) των ασθενών επέζησαν εντός 5 ετών χωρίς υποτροπή.

Το COMBI-AD είναι η πρώτη μελέτη που απέδειξε ότι η στοχευμένη θεραπεία χρησιμοποιείται ως επικουρική θεραπεία για το μεταλλαγμένο μελάνωμα BRAF σταδίου III υψηλού κινδύνου για να δείξει ένα 5ετές όφελος επιβίωσης χωρίς υποτροπή: Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ο στοχευμένος συνδυασμός Tafinlar {{ 4}} Ο Mekinist μπορεί να υποτροπιάσει. Ή μειώστε τον κίνδυνο θανάτου κατά 49%. Τα ενημερωμένα δεδομένα έδειξαν επίσης ότι ο συνδυασμός στόχευσης Tafinlar + Mekinist βελτίωσε επίσης την επιβίωση χωρίς μακρινή μετάσταση, η οποία αποτελεί δευτερεύον τελικό σημείο της μελέτης.

Σε παγκόσμιο επίπεδο, περισσότερες από 285.000 περιπτώσεις μελανώματος διαγιγνώσκονται κάθε χρόνο και περίπου οι μισές από αυτές φέρουν μεταλλάξεις BRAF. Ασθενείς με μελάνωμα σταδίου III που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση ενδέχεται να διατρέχουν κίνδυνο επανεμφάνισης επειδή τα κύτταρα μελανώματος μπορεί να παραμείνουν στο σώμα μετά τη χειρουργική επέμβαση. Σχετικές μελέτες έχουν δείξει ότι σε ασθενείς με μελάνωμα σταδίου ΙΙΙ υψηλού κινδύνου, οι περισσότερες υποτροπές συμβαίνουν συνήθως εντός 5 ετών. Τα τελευταία ευρήματα από την COMBI-AD προσθέτουν όλο και περισσότερα στοιχεία, επιβεβαιώνοντας ότι το Tafinlar + Mekinist έχει μεγάλη κλινική αξία στην επικουρική θεραπεία των υψηλού κινδύνου ασθενών με μεταλλαγμένο μελάνωμα σταδίου III BRAF.

Ο Δρ Jeff Legos, Ανώτερος Αντιπρόεδρος και Προϊστάμενος Ογκολογικής Ανάπτυξης Ναρκωτικών, Novartis Oncology, δήλωσε: «Για ασθενείς με μελάνωμα σταδίου ΙΙΙ υψηλού κινδύνου, η επίτευξη του στόχου των πέντε ετών μη υποτροπής είναι μια βαθιά στιγμή. Ο στοχευμένος συνδυασμός Tafinlar + Mekinist θα βοηθήσει τους ασθενείς και τους κλινικούς ιατρούς να φανταστούν εκ νέου τη δυνατότητα θεραπείας για προχωρημένο μελάνωμα. Είμαστε περήφανοι για τα εκτεταμένα και διαρκή οφέλη που αποδεικνύει το COMBI-AD και ευχαριστούμε τους ασθενείς, τους ερευνητές και τις οικογένειές τους που συμμετείχαν σε αυτήν την κλινική δοκιμή."

Το COMBI-AD είναι μια μελέτη διπλού βραχίονα, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, βασικής φάσης III, στην οποία συμμετείχαν συνολικά 870 ασθενείς που έχουν ολοκληρώσει χειρουργική εκτομή και δεν έχουν λάβει αντικαρκινική θεραπεία, επιβεβαιωμένος από ιστολογία, BRAF V600E / K Ασθενείς με θετικό στη μετάλλαξη, υψηλού κινδύνου (στάδιο IIIa [μετάσταση λεμφαδένων> 1mm], στάδιο IIIb ή IIIc) μελάνωμα δέρματος. Στη μελέτη, οι ασθενείς ανατέθηκαν τυχαία να λάβουν Tafinlar (150mg BID) + συνδυαστική θεραπεία με Mekinist (2mg QD) (n=438) ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο (n=432) για μετεγχειρητική ανοσοενισχυτική θεραπεία και η θεραπεία τελείωσε έως ένα έτος. Στη μελέτη, η στάση μελανώματος αξιολογήθηκε σύμφωνα με την 7η έκδοση των οδηγιών AJCC. Το κύριο τελικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς υποτροπές (RFS), και τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), την επιβίωση χωρίς μακρινή μετάσταση, την ανάλυση χωρίς υποτροπές και την ασφάλεια.

Τα αποτελέσματα παρακολούθησης 5 ετών (60 μηνών) προέρχονται από μια προοπτική ανάλυση 870 ασθενών με μεταλλαγμένο μελάνωμα BRAF V600 που έλαβαν θεραπεία με Tafinlar + Mekinist μετά από χειρουργική επέμβαση, που αντιπροσωπεύει το μεγαλύτερο χρονικό διάστημα μεταξύ της ομάδας του σταδίου III ασθενείς με μελάνωμα που λαμβάνουν στοχευμένη ανοσοενισχυτική θεραπεία Παρακολούθηση και το μεγαλύτερο σύνολο δεδομένων.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι κατά την πενταετή διακοπή δεδομένων: (1) 52% (95% CI: 48-58%) της ομάδας θεραπείας Tafinlar + Mekinist επέζησε χωρίς υποτροπή και 36% (95% CI: 32-41) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου). (2) Η μέση RFS στην ομάδα θεραπείας Tafinlar + Mekinist (δηλαδή, το χρονικό διάστημα κατά το οποίο το 50% των ασθενών είναι ακόμα εν ζωή χωρίς υποτροπή) δεν έχει φτάσει (NR; 95% CI: 47,9 μήνες-NR ) και η διάμεση τιμή RFS στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου είναι 16,6 Μήνες (95% CI: 12,7-22,1 μήνες). (3) Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η θεραπεία με Tafinlar + Mekinist μείωσε τον κίνδυνο επανεμφάνισης ή θανάτου κατά 49% (HR=0,51; 95% CI: 0,42, 0,61).

Η ανάλυση υποομάδας έδειξε ότι σύμφωνα με την τυπική αξιολόγηση στάσης AJCC-7, τα οφέλη του RFS για όλους τους υποσταθμούς (IIIa / b / c) ήταν περίπου παρόμοια. Για ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Tafinlar + Mekinist, το ποσοστό επιβίωσης χωρίς μετάσταση 5 ετών (DMFS) ήταν 65% (95% CI: 61-71%), σε σύγκριση με 54% (95% CI, 49- 60%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Επί του παρόντος, η μελέτη COMBI-AD αξιολογεί το δευτερεύον τελικό σημείο της συνολικής επιβίωσης (OS). η ανάλυση λειτουργικού συστήματος κατά την πρώτη ενδιάμεση ανάλυση έδειξε ότι το ποσοστό των 3 ετών OS στην ομάδα θεραπείας Tafinlar + Mekinist ήταν 86% και η ομάδα εικονικού φαρμάκου ήταν 77%. Τα αποτελέσματα του λειτουργικού συστήματος έδειξαν ότι σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η θεραπεία συνδυασμού Tafinlar + Mekinist ήταν πιο ευεργετική, αλλά δεν έφτασε το προκαθορισμένο όριο σημασίας p=0,000019.

Κατά τη μακροχρόνια παρακολούθηση, όλοι οι ασθενείς έχουν ολοκληρώσει τη θεραπεία. Δεν υπήρχε κλινικά σημαντική διαφορά στη συχνότητα ή τη σοβαρότητα των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μεταξύ της ομάδας Mekinist Tafinlar και της ομάδας εικονικού φαρμάκου.

Εκτιμάται ότι περίπου 285.000 νέα κρούσματα μελανώματος (στάδιο 0-IV) διαγιγνώσκονται παγκοσμίως κάθε χρόνο, και περίπου τα μισά από αυτά φέρουν μεταλλάξεις BRAF. Οι γενετικοί έλεγχοι μπορούν να προσδιορίσουν εάν υπάρχουν μεταλλάξεις BRAF στους όγκους. Ένας τρόπος για το στάδιο του μελανώματος βασίζεται στον βαθμό μετάστασης.

Στο μελάνωμα του σταδίου III, ο όγκος έχει εξαπλωθεί στους τοπικούς λεμφαδένες και ο κίνδυνος υποτροπής ή μετάστασης είναι υψηλότερος. Οι ασθενείς με μελάνωμα σταδίου III έχουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής μετά τη χειρουργική επέμβαση επειδή τα καρκινικά κύτταρα μπορεί να παραμείνουν στο σώμα μετά την αφαίρεση του μελανώματος χειρουργικά. Σε γενικές γραμμές, η υποτροπή των ασθενών με μελάνωμα σταδίου III εμφανίζεται κυρίως εντός 5 ετών. Η συμπληρωματική θεραπεία για ασθενείς με μελάνωμα υψηλού κινδύνου μπορεί να συμβάλει στη μείωση του κινδύνου επανεμφάνισης.

Τόσο το Tafinlar όσο και το Mekinist είναι στοχευμένα αντικαρκινικά φάρμακα, τα οποία στοχεύουν διαφορετικές κινάσες στην οικογένεια κινάσης σερίνης / θρεονίνης στον καταρράκτη σηματοδότησης RAS / RAF / MEK / ERK, BRAF και MEK1 / 2, αντίστοιχα. Η ανώμαλη ενεργοποίηση πιστεύεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση μελανώματος και άλλων τύπων καρκίνου. Ο συνδυασμός Tafinlar και Mekinist μπορεί να επιβραδύνει την ανάπτυξη του όγκου πιο αποτελεσματικά από ένα μόνο φάρμακο. Επί του παρόντος, η Novartis εκτελεί ένα παγκόσμιο κλινικό έργο για την αξιολόγηση του συνδυασμού Tafinlar + Mekinist στη θεραπεία μιας σειράς τύπων όγκων.

Οι εγκεκριμένες ενδείξεις για τον συνδυασμό Tafinlar + Mekinist περιλαμβάνουν: (1) τη θεραπεία ασθενών με BRAF V600 μετάλλαξη στάδιο ΙΙΙ resectable, unreectable ή μεταστατικό μελάνωμα. (2) θεραπεία ασθενών με μεταλλαγμένο BRAF V600E μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (Ηνωμένες Πολιτείες), θεραπεία προηγμένων ασθενών NSCLC με μετάλλαξη BRAF V600 (ΕΕ) Επιπλέον, το Tafinlar και το Mekinist έχουν εγκριθεί σε πολλές χώρες σε όλο τον κόσμο ως ένα μόνο φάρμακο για τη θεραπεία ασθενών με μη θεραπευτικό ή μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600.