Pfizer's New Generation Of Oral JAK1 Inhibitor Abrocitinib Head-to-head Phase 3 Study: Efficacy Beats Dupixent!

Η Pfizer ανακοίνωσε πρόσφατα την αξιολόγηση ενός από του στόματος αναστολέα JAK1 μία φορά την ημέρααβροκιτινίμπηκαι μια υποδόρια ένεση Dupixent (dupilumab) για τη θεραπεία μέτριας έως σοβαρής ατοπικής δερματίτιδας (AD) head-to-head φάση 3 JADE DARE (B7451050) Θετικό αποτέλεσμα της μελέτης στην κορυφαία γραμμή.

Πρόκειται για μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, διπλή ομοίωση, θετικά ελεγχόμενη, πολυκεντρική μελέτη φάσης 3, διάρκειας 26 εβδομάδων, που πραγματοποιήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ΑΔ που έλαβαν τοπική θεραπεία υπόβαθρο και στοχεύει στην άμεση σύγκριση της αβροκιτινίμπης (200 mg, από του στόματος, Μία φορά την ημέρα) και Dupixent (300mg, υποδόρια ένεση, μία φορά κάθε 2 εβδομάδες) αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. Σε αυτη τη ΜΕΛΕΤΗ,αβροκιτινίμπηαντιμετωπίστηκε με δισκίο 200 mg από το στόμα μία φορά την ημέρα και το Dupixent υποβλήθηκε σε θεραπεία με υποδόρια ένεση 300 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα μετά την επαγωγική δόση των 600 mg. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν τοπική τοπική θεραπεία.

Τα κοινά πρωταρχικά τελικά αποτελέσματα της μελέτης είναι: (1) Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν κνησμώδη ανταπόκριση τη δεύτερη εβδομάδα της θεραπείας, που ορίζεται ως βελτίωση της κλίμακας κορυφαίας τιμής κνησμού (PP-NRS, εύρος βαθμολογίας: 0- 10) σε σύγκριση με τη βασική τιμή ≥ 4 μονάδες. (2) Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν απόκριση περιοχής εκζέματος και δείκτης σοβαρότητας -90 (EASI-90) την 4η εβδομάδα θεραπείας, ορίστηκε ως βελτίωση της βαθμολογίας EASI (εύρος βαθμολογίας: 0-72) ≥90 σε σύγκριση με την αρχική %. Το βασικό δευτερεύον τελικό σημείο είναι το ποσοστό των ασθενών που επιτυγχάνουν ανταπόκριση EASI-90 την εβδομάδα 16 της θεραπείας. Η μελέτη θα επιτρέψει την εκτίμηση οποιασδήποτε διαφοράς αποτελεσματικότητας που μπορεί να επιμείνει στον 6ο μήνα της θεραπείας.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μελέτη έφτασε στο κοινό πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας και στο βασικό δευτερεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας: Σε σύγκριση με το Dupixent,αβροκιτινίμπηέχει στατιστική υπεροχή σε κάθε δείκτη αποτελεσματικότητας που αξιολογείται και η ασφάλειά του είναι συνεπής με προηγούμενες μελέτες. Το

Σε αυτή τη μελέτη, σε σύγκριση με το Dupixent (300 mg), οι ασθενείς που έλαβαν αβροκιτινίμπη (200 mg) είχαν υψηλότερο ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι αναλογίες ασθενών με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, σημαντικά ανεπιθύμητα συμβάντα και ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν στη διακοπή της μελέτης ήταν παρόμοιες στις δύο ομάδες θεραπείας. Υπήρξαν 2 θάνατοι στην ομάδα θεραπείας με αβροκιτινίμπη (200 mg). Ο ερευνητής πίστευε ότι αυτό δεν σχετίζεται με το φάρμακο της μελέτης. Ο ένας από τους θανάτους οφειλόταν σε COVID-19, ο άλλος ήταν ενδοκρανιακή αιμορραγία και καρδιοπνευμονική ανακοπή και αναφέρθηκε ως ένα σημαντικό ανεπιθύμητο καρδιαγγειακό συμβάν (MACE). Δεν βρέθηκαν περιπτώσεις κακοήθων όγκων ή συμβάντων φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE). Η ασφάλεια τωναβροκιτινίμπηείναι συνεπής με προηγούμενες μελέτες στο έργο JADE.

Ο Δρ Michael Corbo, Chief Development Officer of Inflammation and Immunology, Global Product Development Department της Pfizer, δήλωσε: «Τα αποτελέσματα της πρώτης επίσημης δοκιμής για την αβροκιτινίμπη δείχνουν ότι η αβροκιτινίμπη έχει τη δυνατότητα να ανακουφίσει σημαντικά τα συμπτώματα των ασθενών, και βασίζεται περαιτέρω στον μεγάλο αριθμό αναπτυξιακών έργων JADE. Με βάση τα δεδομένα. Είμαστε πολύ ευτυχείς να δείξουμε ότι η αβροκιτινίμπη έχει τη δυνατότητα να βοηθήσει τους ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα να μειώσουν σημαντικά τον κνησμό και να επιτύχουν σχεδόν πλήρη αφαίρεση των δερματικών βλαβών."

μοριακή δομή αβροκιτινίμπης

Η ατοπική δερματίτιδα (AD) είναι μια χρόνια δερματική νόσος που χαρακτηρίζεται από φλεγμονή του δέρματος και ελαττώματα του φραγμού του δέρματος. Χαρακτηρίζεται από ερύθημα του δέρματος, κνησμό, σκλήρυνση/σχηματισμό βλεφαρίδων και εξίδρωση/απολέπιση. Η ασθένεια είναι μια σοβαρή, απρόβλεπτη και συνήθως εξουθενωτική δερματοπάθεια που θα έχει σημαντικό αντίκτυπο στην καθημερινή ζωή των ασθενών και των οικογενειών τους. Η AD είναι μια από τις πιο κοινές, χρόνιες και επαναλαμβανόμενες παιδικές δερματικές παθήσεις, που επηρεάζουν έως και το 10% των ενηλίκων και έως το 20% των παιδιών παγκοσμίως. Πολλοί ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή κατάσταση έχουν κακώς ελεγχόμενες καταστάσεις και απαιτούν πρόσθετες θεραπευτικές επιλογές για την ανακούφιση των συμπτωμάτων που είναι πιο σημαντικά για αυτούς.

Το Abrocitinib είναι ένα στοματικό μικρό μόριο που μπορεί να αναστείλει επιλεκτικά την κινάση Janus 1 (JAK1). Η αναστολή του JAK1 πιστεύεται ότι ρυθμίζει μια ποικιλία κυτοκινών που εμπλέκονται στην παθοφυσιολογική διαδικασία της ατοπικής δερματίτιδας (AD), συμπεριλαμβανομένης της ιντερλευκίνης (IL) -4, IL-13, IL-31, IL-22 και της παραγωγής θυμικών στρωματικών λεμφοκυττάρων Vegetarian (TSLP ). Στις Ηνωμένες Πολιτείες, ο FDA χορήγησε abrocitinib Breakthrough Drug Designation (BTD) για τη θεραπεία μέτριας έως σοβαρής νόσου τον Φεβρουάριο του 2018.

Επί του παρόντος, η αβροκιτινίμπη (100 mg, 200 mg) για τη θεραπεία ασθενών μέτριας έως σοβαρής νόσου ηλικίας ≥ 12 ετών New Drug Application (NDA) βρίσκεται υπό εξέταση από τον αμερικανικό FDA. Επιπλέον, η αίτηση άδειας κυκλοφορίας (ΜΑΑ) τηςαβροκιτινίμπηστην ίδια ομάδα ασθενών εξετάζεται επίσης από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) και τα αποτελέσματα ανασκόπησης αναμένεται να ληφθούν το δεύτερο εξάμηνο του 2021.

Η έρευνα JADE DARE είναι μέρος του παγκόσμιου προγράμματος ανάπτυξης JADE, abrocitinib'. Τα πλήρη αποτελέσματα της μελέτης JADE DARE θα ανακοινωθούν σε μελλοντικά ιατρικά συνέδρια και θα δημοσιευτούν σε ιατρικά περιοδικά. Επιπλέον, σε εύθετο χρόνο, η Pfizer σκοπεύει να μοιραστεί αυτά τα δεδομένα με την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) και άλλους ρυθμιστικούς οργανισμούς σε όλο τον κόσμο που αναθεωρούν εφαρμογές μάρκετινγκ αβροκιτινίμπης.

Σε μια σειρά κλινικών δοκιμών,αβροκιτινίμπηέχει ισχυρή επίδραση στην ανακούφιση των συμπτωμάτων και των σημείων της AD, συμπεριλαμβανομένης της ταχείας μείωσης των συμπτωμάτων του κνησμού και της αφαίρεσης δερματικών βλαβών. Εάν εγκριθεί, το abrocitinib θα κάνει σημαντικές αλλαγές στην πραγματική κλινική πρακτική.

Το Dupixent αναπτύχθηκε από κοινού από τη Sanofi και την Regeneron. Είναι ο πρώτος και μοναδικός στοχευμένος βιολογικός παράγοντας του κόσμου που εγκρίθηκε για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ατοπικής δερματίτιδας (AD), ο οποίος μπορεί να βελτιώσει γρήγορα, σημαντικά και συνεχώς το δέρμα των ασθενών με ατοπική δερματίτιδα. Ο βαθμός βλάβης και τα συμπτώματα του κνησμού.

Το Dupixent στοχεύει στους βασικούς παράγοντες φλεγμονής τύπου 2. Το φάρμακο είναι ένα πλήρως εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα που αναστέλλει ειδικά το σήμα υπερ-ενεργοποίησης δύο βασικών πρωτεϊνών, IL-4 και IL-13. Οι IL-4/IL-13 είναι δύο είδη φλεγμονωδών παραγόντων, οι οποίοι είναι οι βασικοί και κεντρικοί παράγοντες που οδηγούν την εσωτερική φλεγμονή σε φλεγμονώδεις ασθένειες τύπου 2. Η φλεγμονή τύπου 2 παίζει σημαντικό ρόλο σε ασθένειες όπως ατοπική δερματίτιδα, άσθμα, χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες (CRSwNP) και ηωσινόφιλη οισοφαγίτιδα.

Το Dupixent κυκλοφόρησε στα τέλη Μαρτίου 2017 και έχει εγκριθεί για τη θεραπεία 3 τύπων ασθενειών που προκαλούνται από φλεγμονή τύπου 2: μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα (ασθενείς ≥ 6 ετών), μέτριο έως σοβαρό άσθμα (ασθενείς ≥ 12 ετών), Χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες (CRSwNP, ενήλικες ασθενείς).

Στην Κίνα, τον Ιούνιο του 2020, το Dupixent εγκρίθηκε από την Εθνική Υπηρεσία Ιατρικών Προϊόντων (NMPA) για τη θεραπεία μέτριας έως σοβαρής ατοπικής δερματίτιδας (AD) σε ενήλικες. Το Darbitux είναι ο πρώτος και μοναδικός στοχευμένος βιολογικός παράγοντας στον κόσμο' που εγκρίθηκε για τη θεραπεία μέτριας έως σοβαρής ατοπικής δερματίτιδας σε ενήλικες. Ο βαθμός βλάβης και τα συμπτώματα του κνησμού. Χάρη στην προώθηση της ρυθμιστικής μεταρρύθμισης των φαρμάκων, το Dabituo εγκρίθηκε στην Κίνα δύο χρόνια νωρίτερα, παρέχοντας στους Κινέζους ασθενείς νέες επιλογές θεραπείας.