Η κλινική φάση Tofacitinib Phase 3 της Pfizer μειώνει τους θανάτους σε νοσηλευόμενους ασθενείς με πνευμονία COVID-19

Πρόσφατα, τα αποτελέσματα της κλινικής δοκιμής Φάσης 3 STOP-COVID (NCT04469114) αξιολόγησης του από του στόματος αναστολέα JAKτοφακιτινίμπηστη θεραπεία νοσηλευόμενων ασθενών με πνευμονία COVID-19 δημοσιεύθηκαν στο διεθνές ιατρικό περιοδικό New England Journal of Medicine (NEJM). Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η τοφακιτινίμπη μπορεί να μειώσει σημαντικά τον κίνδυνο θανάτου ή αναπνευστικής ανεπάρκειας σε νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19. Το άρθρο περιγράφεται λεπτομερώς στο: Tofacitinib σε ασθενείς που νοσηλεύονται με πνευμονία Covid-19.

Το STOP-COVID είναι μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, κλινική δοκιμή φάσης 3, που πραγματοποιήθηκε σε νοσηλευόμενους ενήλικες ασθενείς με πνευμονία COVID-19 που δεν έχουν λάβει μη επεμβατικό ή επεμβατικό αερισμό και στοχεύει στην αξιολόγηση του Tofa Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του tinib σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη, αυτοί οι ασθενείς ταξινομήθηκαν τυχαία σε αναλογία 1: 1 και έλαβαν τοφακιτινίμπη (10 mg από το στόμα, 2 φορές την ημέρα) ή εικονικό φάρμακο (από το στόμα, 2 φορές την ημέρα) για 14 ημέρες ή μέχρι την έξοδο. Και οι δύο ομάδες ασθενών έλαβαν τυπική φροντίδα ταυτόχρονα.

τοφακιτινίμπημηχανισμός δράσης: αναστολή του JAK (εικόνα από έγγραφο PMID: 24883332)

Οι κύριοι δείκτες αποτελεσμάτων της μελέτης είναι: η χρήση διαδοχικής κλίμακας 8 σημείων για αξιολόγηση (βαθμολογία: 1-8, όσο χαμηλότερη είναι η βαθμολογία, τόσο χειρότερη είναι η κατάσταση), η συχνότητα θανάτου ή αναπνευστικής ανεπάρκειας εντός 28 ημερών. Η μελέτη αξιολόγησε επίσης τη θνησιμότητα και την ασφάλεια από όλες τις αιτίες. Στην κλίμακα παραγγελίας 8 σημείων: 1 πόντος (θάνατος), 2 μονάδες (νοσηλεία, χρήση επεμβατικού μηχανικού αερισμού ή ECMO), 3 βαθμοί (νοσηλεία, χρήση μη επεμβατικού αερισμού ή εξοπλισμού οξυγόνου υψηλής ροής), 4 μονάδες (νοσηλεία, που απαιτούν συμπλήρωμα οξυγόνου), 5 μονάδες (νοσηλεία, συμπλήρωμα οξυγόνου δεν απαιτείται-συνεχής ιατρική περίθαλψη [σχετική με τον COVID-19 ή άλλο]), 6 μονάδες (νοσηλεία, δεν απαιτείται συμπλήρωμα οξυγόνου-δεν απαιτείται πλέον συνεχής ιατρική περίθαλψη), 7 μονάδες (Χωρίς νοσηλεία, περιορισμένες δραστηριότητες ή/και συμπλήρωμα οικογενειακού οξυγόνου), 8 μονάδες (χωρίς νοσηλεία, απεριόριστες δραστηριότητες).

Στη μελέτη, 289 ασθενείς εγγράφηκαν σε 15 κλινικά κέντρα στη Βραζιλία. Συνολικά, το 89,3% των ασθενών έλαβε θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή κατά τη διάρκεια της νοσηλείας. Μέχρι την ημέρα 28, η αθροιστική συχνότητα θανάτου ή αναπνευστικής ανεπάρκειας στην ομάδα της τοφακιτινίμπης και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ήταν 18,1% και 29,0% (RR=0,63, 95% CI: 0,41-0,97, p=0,04). Στην ομάδα της τοφασιτινίμπης και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, το 2,8% και το 5,5% των ασθενών πέθαναν από οποιαδήποτε αιτία εντός 28 ημερών (HR=0,49, 95% CI: 0,15-1,63). Σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, η πιθανότητα νατοφακιτινίμπηη ομάδα που είχε χειρότερη βαθμολογία στην κανονική κλίμακα των 8 σημείων ήταν 0,60 (95% CI: 0,36-1,00) την 14η ημέρα και 0,54 (95% CI) την ημέρα 28: 0,27-1,06). Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν σε 20 ασθενείς (14,1%) στην ομάδα της τοφακιτινίμπης και 17 ασθενείς (12,0%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Συμπέρασμα: Μεταξύ των ενηλίκων ασθενών με πνευμονία COVID-19, η ομάδα tofacitinib έχει χαμηλότερο κίνδυνο θανάτου ή/και αναπνευστικής ανεπάρκειας εντός 28 ημερών σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Αποτελέσματα κλινικών δοκιμών STOP-COVID (πηγή εικόνας: NEJM)

Οι σοβαρές εκδηλώσεις της μόλυνσης από τον νέο κορονοϊό (SARS-CoV-2) οφείλονται σε ένα μοτίβο που ονομάζεται κυτταροκινητική καταιγίδα με ιντερλευκίνη-6 (IL-6), παράγοντα νέκρωσης όγκου άλφα (TNF-α) και άλλες κυτοκίνες Η υπερβολική ανοσολογική απάντηση σχετίζεται Το Η τοφασιτινίμπη είναι από του στόματος εκλεκτικός αναστολέας της κινάσης Janus 1 και 3 (JAK1/JAK3) με λειτουργική εκλεκτικότητα για το JAK2. Η τοφασιτινίμπη μπορεί να μπλοκάρει την ενδοκυτταρική οδό μετάδοσης μετά τη σύνδεση της κυτοκίνης με τον υποδοχέα της, επομένως δεν προκαλεί κυτταρική απόκριση, αλλά αναστέλλει έμμεσα την παραγωγή κυτοκίνης. Η τοφασιτινίμπη ρυθμίζει επίσης τις επιδράσεις της ιντερφερόνης και της IL-6, μειώνοντας την απελευθέρωση κυτοκινών από βοηθητικά Τ κύτταρα τύπου 1 και τύπου 17, η οποία σχετίζεται με την παθογένεια του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας. Ως εκ τούτου, ο ρόλος της τοφασιτινίμπης σε πολλαπλές βασικές οδούς του φλεγμονώδους καταρράκτη μπορεί να βελτιώσει τον προοδευτικό πνευμονικό τραυματισμό που προκαλείται από τη φλεγμονή των νοσηλευόμενων ασθενών με COVID-19.

τοφακιτινίμπηείναι το ενεργό φαρμακευτικό συστατικό του από του στόματος αντιφλεγμονώδους φαρμάκου Xeljanz της Pfizer'. Το Xeljanz εγκρίθηκε για εμπορία στις Ηνωμένες Πολιτείες το 2012 και έχει εγκριθεί για 4 θεραπευτικές ενδείξεις μέχρι στιγμής: ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ, ενήλικες), ψωριασική αρθρίτιδα (PsA, ενήλικες), ελκώδης κολίτιδα (UC, ενήλικες), Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα με ενεργός πολυαρθρίτιδα (pcJIA, ≥ 2 ετών). Το Tofacitinib δεν έχει εγκριθεί ή εγκριθεί για τη θεραπεία ασθενών με COVID-19.

Αξίζει να αναφερθεί ότι ο αμερικανικός FDA επέκτεινε πρόσφατα την άδεια χρήσης έκτακτης ανάγκης (EUA) του Eli Lilly/Incyte από του στόματος αναστολέα JAK Olumiant (baritinib), επιτρέποντας τη συνδυασμένη χρήση not όχι σε συνδυασμό με remdesivir (remdesivir) για τη θεραπεία του COVID -19 νοσηλευόμενοι ασθενείς, ενώ το EUA περιοριζόταν προηγουμένως σε συνδυασμό με ρεμδεσιβίρη.

Τον Νοέμβριο του 2020, ο αμερικανικός FDA χορήγησε το Olumiant EUA: Συνδυάστε το Olumiant με το Veklury (remdesivir) για ύποπτη ή εργαστηριακά επιβεβαιωμένη πνευμονία από κορονοϊό (COVID-19), συμπλήρωμα οξυγόνου/μη επεμβατικό ή μη επεμβατικό μηχανικό αερισμό/οξυγόνωση εξωσωματικής μεμβράνης (ECMO ), νοσηλευόμενοι ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας ≥ 2 ετών. Η συνιστώμενη δόση της EUA είναι: Olumiant 4 mg μία φορά την ημέρα για 14 ημέρες ή μέχρι την έξοδο.

Ο FDA επέκτεινε το Olumiant EUA βάσει δεδομένων από τη μελέτη Phase 3 COV-BARRIER (NCT04421027) για τη θεραπεία νοσηλευόμενων ασθενών με COVID-19. Τα αποτελέσματα της μελέτης ανακοινώθηκαν τον Απρίλιο του τρέχοντος έτους. Τα δεδομένα έδειξαν ότι μέχρι την 28η ημέρα, αν και η μελέτη δεν πληρούσε το κύριο τελικό σημείο, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο + τυπικής φροντίδας (SoC, συμπεριλαμβανομένων κορτικοστεροειδών και ρεμδεσιβίρης), η τυπική φροντίδα Olumiant + θα Ο κίνδυνος θανάτου μειώθηκε κατά 39% (ρ=0,0018).