Πρόοδος στην Κατασκευή Χειρικών 1,4-Διαζεπανικών Δομικών Μονάδων με Ενζυματική Ενδομοριακή Ασυμμετρική Αναγωγική Αμίνωση

Η αϋπνία είναι μια κοινή διαταραχή του ύπνου με υψηλή συχνότητα εμφάνισης στον πληθυσμό. Το Suvorexan είναι ένας νέος τύπος υπνωτικών. Ήταν ο πρώτος ανταγωνιστής των υποδοχέων της ορεξίνης που εγκρίθηκε από το US FDA το 2014 για τη θεραπεία της δυσκολίας ύπνου ή της διατήρησης του ύπνου. Ωστόσο, είναι ακόμη δύσκολο να συντεθεί αποτελεσματικά ο χειρομορφικός δακτύλιος 1,4-διαζεπανών, ο οποίος είναι η βασική δομική μονάδα του Suvoressen.

Η ομάδα βιοκατάλυσης και πράσινης χημικής μηχανικής με επικεφαλής τους Zhu Dunming και Wu Qiaqing, ερευνητές στο Ινστιτούτο Βιομηχανικής Βιοτεχνολογίας Tianjin, Κινεζική Ακαδημία Επιστημών, ακολούθησε τη χρήση αναγωγάσης ιμίνης για να καταλύσει την ασύμμετρη μείωση των α, β-ακόρεστων ιμινών για τη σύνθεση βασικών ενδιάμεσων. της μορφάνης (Adv Synth. Catal. 2019, 361, 556-561), η αναγωγάση ιμίνης καταλύει ενδομοριακή ασύμμετρη αναγωγική αμίνωση για την κατασκευή χειραλικών ενώσεων 1,4-διαζεπανών.

Η μελέτη διαπίστωσε ότι τα δύο ένζυμα εμφάνισαν συμπληρωματική στερεοεπιλεκτικότητα μέσω διαλογής της βιβλιοθήκης αναγωγάσης ιμίνης και η εναντιομερική περίσσεια των προϊόντων διαμόρφωσης (R) - ή (S) ήταν και τα δύο μεγαλύτερα από 99%. Η (R) -επιλεκτική αναγωγάση ιμίνης που παράγει ενδιάμεσο Suvorexan τροποποιήθηκε για να ληφθεί ένα μετάλλαγμα με 61 φορές αύξηση της καταλυτικής αποτελεσματικότητας, και δύο στερεοεπιλεκτικά συμπληρωματικά ένζυμα χρησιμοποιήθηκαν για τη σύνθεση μιας σειράς διαφορετικών δομικών χαρακτηριστικών ενώσεις Chiral 1,4-Diazepanes παρέχει μια νέα δομική ενότητα για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων. Η μελέτη αποκάλυψε τους βασικούς παράγοντες για τη βελτίωση της καταλυτικής δραστηριότητας των μεταλλαγμένων ενζύμων μέσω υπολογισμών συνάρτησης πυκνότητας και υπολογισμών μοριακής δυναμικής, και επέκτεινε την ιδέα της τροποποίησης ενζύμων.

Το ερευνητικό έργο υποστηρίζεται από εθνικά βασικά ερευνητικά και αναπτυξιακά έργα, σχετικά έργα της Κινεζικής Ακαδημίας Επιστημών, και έργα Σχεδίου Επιστήμης και Τεχνολογίας Tianjin. Σχετικά ερευνητικά αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν πρόσφατα στο ACS Catalysis. Ο διδακτορικός φοιτητής Xu Zefei και ο συνεργάτης ερευνητής Yao Peiyuan από το Ινστιτούτο Τεχνολογίας Tianjin είναι οι πρώτοι συντάκτες της εργασίας.

Σύνδεσμοι χαρτιού:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c02400