Το πρόγραμμα υπομεθυλίωσης Venclyxto+ της Roche/AbbVie πρόκειται να εγκριθεί από την ΕΕ

Η AbbVie ανακοίνωσε πρόσφατα ότι η Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (EMA) εξέδωσε θετική ανασκόπηση προτείνοντας την έγκριση του Venclyxto (venetoclax) σε συνδυασμό με παράγοντες υπομεθυλίωσης για τη θεραπεία νέων διαγνώσεων Ενήλικες ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML) που δεν είναι επιλέξιμοι για εντατική χημειοθεραπεία. Τώρα, οι γνώμες της CHMP θα υποβληθούν στην Ευρωπαϊκή Επιτροπή (EC) για επανεξέταση, η οποία αναμένεται να λάβει τελική απόφαση αναθεώρησης τους επόμενους δύο μήνες.

Η θετική γνώμη της CHMP αντιπροσωπεύει την τρίτη επέκταση των ενδείξεων της Venclexta και αποτελεί βασικό βήμα για την παροχή νέων θεραπευτικών επιλογών για τον ευρωπαϊκό πληθυσμό ασθενών που πάσχει από την καταστροφική ασθένεια της AML. Το Venclexta σε συνδυασμό με παράγοντες υπομεθυλίωσης θα προσφέρει σημαντική βελτίωση στις υπάρχουσες θεραπευτικές επιλογές, ειδικά για ηλικιωμένους ασθενείς με AML των οποίων η πρόγνωση είναι συνήθως κακή. Αυτοί οι ασθενείς συχνά δεν είναι σε θέση να λάβουν εντατική χημειοθεραπεία λόγω της ηλικίας και των συννοσηροτήτων τους.

Η Venclexta/Venclyxto είναι ένας πρωτοποριακός, από του στόματος, εκλεκτικός αναστολέας του Β-κυτταρικού λεμφώματος-2 (BCL-2), που αναπτύχθηκε από την AbbVie και τη Roche, και τα δύο μέρη είναι από κοινού υπεύθυνα για την εμπορευματοποίηση της αμερικανικής αγοράς (εμπορική ονομασία: Venclexta), η AbbVie είναι υπεύθυνη για την εμπορευματοποίηση των αγορών εκτός των Ηνωμένων Πολιτειών (εμπορική ονομασία: Venclyxto).

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το venetoclax (εμπορική ονομασία: Venclexta) εγκρίθηκε από τον FDA τον Οκτώβριο του 2020, σε συνδυασμό με έναν παράγοντα υπομεθυλίωσης (αζασιτιδίνη [AZA] ή δεσιταβίνη [δεσιταβίνη, DAC]) ή χαμηλή δόση γλυκοκυτιδίνης (LDAC) είναι η πρώτη θεραπεία για νεοδιαγνωσθέντες ενήλικες ασθενείς με AML τύπου 2, συγκεκριμένα: (1) ηλικιωμένοι ασθενείς με AML ηλικίας ≥75 ετών. (2) Ενήλικες ασθενείς με AML που αποκλείονται από εντατική επαγωγική χημειοθεραπεία λόγω συννωσσιών. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, η Venclexta έλαβε ταχεία έγκριση από τον FDA το 2018 για τις παραπάνω ενδείξεις. Η έγκριση αυτή μετατόπισε τις προαναφερθείσες ενδείξεις της Venclexta από την επιτάχυνση της έγκρισης στην πλήρη έγκριση.

Οι θετικές γνώμες της CHMP βασίζονται στα αποτελέσματα της διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης φάσης 3 VIALE- A (M15-656) και της ανοικτής, μη τυχαιοποιημένης, πολυκεντρικής μελέτης φάσης 1β M14- 358.

Η μελέτη VIALE- A πραγματοποιήθηκε σε νεοδιαγνωσθέντες ενήλικες ασθενείς με AML που δεν ήταν επιλέξιμοι για εντατική χημειοθεραπεία. Συνέκρινε το σχήμα εικονικού φαρμάκου + αζατιδίνης (AZA, υπομεθυλιωτικός παράγοντας) και το σχήμα βένετο + αζατιδίνης. Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μελέτη έφθασε στα κύρια και δευτερεύοντα τελικά σημεία: σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο + αζασιτιδίνη, το σχήμα βένετο + αζασιτιδίνη παρέτεινε σημαντικά τη συνολική επιβίωση (OS), βελτίωσε σημαντικά το πλήρες ποσοστό ύφεσης και την αιματολογική ανεπάρκεια Πλήρες ποσοστό ύφεσης για πλήρη ανάρρωση (CR/ CRi).

Τα συγκεκριμένα δεδομένα είναι τα εξής: (1) Σε σύγκριση με την ομάδα αζασιτιδίνης + εικονικού φαρμάκου, η ομάδα θεραπείας με Venetoclax + αζασιτιδίνη έχει σημαντικά μεγαλύτερο OS (διάμεσο OS: 14, 7 μήνες έναντι 9, 6 μηνών) και μείωση κατά 34% του κινδύνου θανάτου (HR =0, 66, 95% CI: 0, 52- 0, 85· p<0.001). (2)="" compared="" with="" the="" azacitidine+placebo="" group,="" the="" combined="" complete="" remission="" rate="" (cr+cri)="" of="" the="" venetoclax+azacitidine="" treatment="" group="" was="" more="" than="" doubled="" (66.4%="" vs="" 28.3%,=""><0.001). (3)="" the="" study="" also="" reached="" the="" secondary="" endpoint="" of="" cr+crh="" (complete="" remission="" +="" complete="" remission="" with="" partial="" hematological="" recovery):="" 64.7%="" cr+crh="" in="" the="" venetoclax+azacitidine="" treatment="" group,="" and="" 64.7%="" in="" the="" azacitidine+placebo="" group="" 22.8%.="" (4)="" in="" terms="" of="" safety,="" in="" this="" study,="" the="" safety="" of="" venetoclax="" combined="" with="" azacitidine="" is="" consistent="" with="" the="" known="" side="" effects="" of="" the="" two="" drugs,="" and="" the="" adverse="" events="" (ae)="" are="" consistent="" with="" the="" expectations="" of="" the="" elderly="" aml="" population;="" the="" quality="" of="" life="" in="" the="" two="" treatment="" groups="" there="" is="" no="" difference.="" the="" most="" frequently="" reported="" serious="" adverse="" events="" in="" the="" venetoclax="" plus="" azacitidine="" group="" and="" placebo="" plus="" azacitidine="" group="" were="" febrile="" neutropenia="" (30%="" and="" 10%),="" pneumonia="" (17%="" and="" 22%),="" and="" sepsis="" (="" 6%="" and="" 8%)="" and="" bleeding="" (9%="" and="">

Η μελέτη M14- 358 αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα του venetoclax σε συνδυασμό με αζασιτιδίνη ή δεσιταβίνη στη θεραπεία των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με AML. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι:

-Ασθενείς που έλαβαν venetoclax σε συνδυασμό με αζατιδίνη: το ποσοστό CR ήταν 44%, το ποσοστό CR+CRi ήταν 71%. ο διάμεσος χρόνος από την έναρξη της θεραπείας έως τον πρώτο CR ή CRi ήταν 1,2 μήνες (εύρος: 0,7 μήνες- 7,7 μήνες)· μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν CR ή CRi, η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (DOR) ήταν 21,9 μήνες· οι πιο συχνά αναφερόμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν εμπύρετη ουδετεροπενία (31%) και πνευμονία (26 %).

-Ασθενείς που έλαβαν venetoclax σε συνδυασμό με δετιταβίνη: το ποσοστό CR ήταν 55%, το ποσοστό CR+CRi ήταν 74%. ο διάμεσος χρόνος από την έναρξη της θεραπείας έως τον πρώτο CR ή CRi ήταν 1, 9 μήνες (εύρος: 0, 9 μήνες- 5, 4 μήνες)· μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν CR ή CRi, η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (DOR) ήταν 15 μήνες· οι πιο συχνά αναφερόμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν εμπύρετη ουδετεροπενία (42%), πνευμονία (29 %), βακτηριαιμία (16%) και σήψη (6%).

Η οξεία μυελογενής λευχαιμία (AML) είναι μία από τις πιο επιθετικές και δύσκολες στη θεραπεία των καρκίνων του αίματος. Το ποσοστό επιβίωσης είναι πολύ χαμηλό και οι επιλογές θεραπείας είναι πολύ περιορισμένες. Μόνο το 28% περίπου των ασθενών μπορούν να επιβιώσουν 5 χρόνια για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Η AML σχηματίζεται στο μυελό των οστών, οδηγώντας σε αύξηση του αριθμού των μη φυσιολογικών λευκών αιμοσφαιρίων στο αίμα και το μυελό των οστών. Η AML συνήθως επιδεινώνεται γρήγορα, αλλά δεν είναι όλοι οι ασθενείς επιλέξιμοι για εντατική χημειοθεραπεία. Η ηλικία και οι συννοσηρότητες είναι κοινοί παράγοντες που περιορίζουν την εντατική χημειοθεραπεία.

Το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό του Venclexta/ Venclyxto είναι ο βένετοκλαξ, ο οποίος είναι αναστολέας του από του στόματος Β- κυτταρικού λεμφώματος- 2 (BCL- 2). Η πρωτεΐνη BCL-2 παίζει σημαντικό ρόλο στην απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος). Αποτρέπει την απόπτωση ορισμένων κυττάρων (συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων) και υπερεκφράζεται σε ορισμένους τύπους καρκίνου, ο οποίος σχετίζεται με το σχηματισμό αντοχής στα φάρμακα. Το venetoclax έχει σχεδιαστεί για να αναστέλλει επιλεκτικά τη λειτουργία του BCL-2, να αποκαταστήσει το σύστημα κυτταρικής επικοινωνίας, να επιτρέψει στα καρκινικά κύτταρα να αυτοκαταστραφούν και να επιτύχει το σκοπό της θεραπείας των όγκων.

Ο βένετοκλαξ αναπτύχθηκε από κοινού από την AbbVie και τη Roche. Τα δύο μέρη είναι από κοινού υπεύθυνα για την εμπορία του φαρμάκου στην αγορά των ΗΠΑ (εμπορικό σήμα: Venclexta), και η AbbVie είναι υπεύθυνη για την εμπορία του φαρμάκου σε αγορές εκτός των Ηνωμένων Πολιτειών (εμπορικό σήμα: Veneclyxto). Στις Ηνωμένες Πολιτείες, venetoclax έχει χορηγηθεί 5 επαναστατικές ονομασίες φαρμάκων (BTD) από τον FDA, ένα για την πρώτη γραμμή θεραπεία της CLL, δύο για την πρώτη γραμμή θεραπεία υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική CLL, και δύο για την πρώτη γραμμή θεραπεία της οξείας μυελοειδούς λευχαιμίας (AML).

Μέχρι σήμερα, το Venclexta/Venclyxto έχει εγκριθεί για εμπορία σε περισσότερες από 80 χώρες σε όλο τον κόσμο για τη θεραπεία της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας (CLL), του λέμφωμα μικρών κυττάρων (SLL) και της οξείας μυελοειδούς λευχαιμίας (AML) σε ενήλικες.

Επί του παρόντος, η AbbVie και η Roche διεξάγουν ένα μεγάλης κλίμακας κλινικό πρόγραμμα για τη διερεύνηση της μονοθεραπείας βένετο και των συνδυαστικών θεραπειών για τη θεραπεία πολλαπλών τύπων καρκίνων του αίματος, συμπεριλαμβανομένων των CLL, AML, Λέμφωμα Hodgkin (NHL) και διάχυτο μεγάλο λέμφωμα Β-κυττάρων (DLBCL) και πολλαπλό μυέλωμα (MM), κλπ.