Η Takeda Maribavir λαμβάνει αναθεώρηση προτεραιότητας από τον Αμερικανικό FDA

Η Takeda Pharmaceuticals (Takeda) ανακοίνωσε πρόσφατα ότι η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) αποδέχθηκε μια νέα αίτηση φαρμάκου (NDA) για το αντιιικό φάρμακο maribavir (TAK-620) και χορήγησε επανεξέταση προτεραιότητας, η οποία χρησιμοποιείται στη μεταμόσχευση στερεών οργάνων (SOT). Ή λήπτες μεταμόσχευσης αιμοποιητικών κυττάρων (HCT) για τη θεραπεία ανθεκτικών, με ή χωρίς λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό (CMV) αντοχής στα φάρμακα (R/R). Εάν εγκριθεί, το maribavir θα είναι το πρώτο και μοναδικό φάρμακο που χρησιμοποιείται σε λήπτες μεταμοσχεύσεων για τη θεραπεία της λοίμωξης από R / R CMV μετά τη μεταμόσχευση.

CMV είναι ένας ιός DNA του β υποοικογένεια του έρπητα, με υψηλό βαθμό εξειδίκευσης των ειδών. Οι άνθρωποι είναι ο μόνος ξενιστής του ανθρώπινου κυτταρομεγαλοϊού (HCMV). Cmv είναι ένας κοινός ιός που μπορεί να μολύνει ανθρώπους όλων των ηλικιών. Μέχρι την ηλικία των 40 ετών, περισσότεροι από τους μισούς ενήλικες έχουν μολυνθεί με CMV και οι περισσότεροι δεν έχουν συμπτώματα ή σημεία. Ωστόσο, σε άτομα με εξασθενημένη ανοσία (συμπεριλαμβανομένων των λήπτων μεταμόσχευσης οργάνων ή βλαστοκυττάρων), η λοίμωξη από CMV είναι μια σοβαρή κλινική επιπλοκή που μπορεί να οδηγήσει σε επεμβατική νόσο των ιστών και τελικά θανατηφόρα. Οι υπάρχουσες αντιιικές θεραπείες μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία της CMV, αλλά αυτές οι θεραπείες μπορεί να είναι περιορισμένες στην εφαρμογή τους λόγω παρενεργειών ή/ και αντοχής στα φάρμακα.

Το Maribavir είναι μια από του στόμαυς βιοδιαθέσιμη ένωση κατά του κυτταρομεγαλοϊού (CMV). Είναι επί του παρόντος το μόνο στην κλινική ανάπτυξη φάσης 3, που χρησιμοποιείται στη μεταμόσχευση στερεών οργάνων (SOT) ή μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων (HCT) για τη θεραπεία των αντιιικών φαρμάκων μετά τη μεταμόσχευση για ασθενείς με λοίμωξη/νόσο CMV. Το Maribavir είναι το μόνο αντιιικό φάρμακο CMV που στοχεύει και αναστέλλει την κινάση πρωτεϊνών UL97 και το φυσικό υπόστρωμά του. Η τρέχουσα διαχείριση των CMV σχετίζεται με δύσκολους συμβιβασμούς, συμπεριλαμβανομένης της διαχείρισης της τοξικότητας και της κάθαρσης της ιαιμίας. Εάν εγκριθεί, η μαριμπαβίρη θα έχει τη δυνατότητα να επαναπροσδιορίσει τη θεραπεία του ανθεκτικού CMV μετά τη μεταμόσχευση, ανεξάρτητα από την αντίσταση.

Το maribavir NDA βασίζεται στη βασική δοκιμή Φάσης 3 TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539), τα κύρια αποτελέσματα της οποίας ανακοινώθηκαν στο Συνέδριο Μεταμόσχευσης και Κυτταρικής Θεραπείας (TCT) 2021 τον Φεβρουάριο του τρέχοντος έτους και τα αποτελέσματα της ανάλυσης υποομάδων δημοσιεύθηκαν τον Μάρτιο του τρέχοντος έτους το 2021. Ανακοινώθηκε στην 47η Ετήσια Συνάντηση της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Μεταμόσχευσης Αίματος και Μυελού (EBMT). Τα κύρια αποτελέσματα δείχνουν ότι η μαριμπαβίρη έχει ανώτερη αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με τη συμβατική αντιιική θεραπεία (IAT), φτάνοντας στα κύρια και βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία της μελέτης. Επιπλέον, η μαριμπαβίρη έχει χαμηλότερη τοξικότητα σχετιζόμενη με τη θεραπεία σε σύγκριση με τις συμβατικές αντιιικές θεραπείες. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης υποομάδας υποστηρίζουν τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας σε ολόκληρο τον τυχαιοποιημένο πληθυσμό.

Obi Umeh, MD, αντιπρόεδρος της Takeda και επικεφαλής του παγκόσμιου προγράμματος maribavir, δήλωσε: «CMV είναι μία από τις πιο κοινές ιογενείς λοιμώξεις στους λήπτες μεταμόσχευσης. Επί του παρόντος, οι επιλογές για αντιιική θεραπεία είναι περιορισμένες. Οι γιατροί πρέπει να είναι προσεκτικοί μεταξύ της αφαίρεσης του ιού και της διαχείρισης των παρενεργειών. Ισορροπία, η οποία μπορεί να επηρεάσει τη φροντίδα των ασθενών και τα αποτελέσματα της μεταμόσχευσης. Η αποδοχή του NDA από τον FDA είναι ένα σημαντικό ορόσημο για το έργο maribavir να προχωρήσει. Εάν εγκριθεί, η μαριμπαβίρη έχει τη δυνατότητα να αλλάξει το τοπίο θεραπείας με CMV μετά τη μεταμόσχευση."

μοριακή δομή μαριμπαβίρης

Η μελέτη TAK-620-303 πραγματοποιείται σε λήπτες μεταμόσχευσης πυρίμαχου, με ή χωρίς λοίμωξη/νόσο του κυτταρομεγαλοϊού (CMV) και το αντιιικό φάρμακο TAK-620 (maribavir) θα είναι υπό μελέτη. ) Και συγκρίθηκαν τα συμβατικά αντιιικά φάρμακα (η θεραπεία που ορίζεται από τον ερευνητή [IAT], συνδυασμός ενός ή περισσότερων από τα ακόλουθα φάρμακα: γκανσικλοβίρη [ganciclovir], valganciclovir [valganciclovir], foscarnet [foscarnet], δυτικό Dofovir [cidofovir]). Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης είναι το ποσοστό κάθαρσης της ιαιμίας CMV που επιβεβαιώθηκε κατά την 8η εβδομάδα της θεραπείας (τέλος της περιόδου θεραπείας) και το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο είναι το ποσοστό κάθαρσης της CMV και ο έλεγχος των συμπτωμάτων που διατηρούνται μέχρι την 16η εβδομάδα.

Τα αποτελέσματα της μελέτης από ολόκληρο τον πληθυσμό της δοκιμής έδειξαν ότι η μαριμπαβίρη ήταν ανώτερη από τη συμβατική αντιιική θεραπεία όσον αφορά το ποσοστό κάθαρσης της ιαιμίας CMV κατά την 8η εβδομάδα της μελέτης. Συγκεκριμένα: κατά την όγδοη εβδομάδα της μελέτης, μεταξύ των αποδεκτών μεταμόσχευσης που έλαβαν αντιιική θεραπεία, με ή χωρίς αντοχή στα φάρμακα (R/R), νόσο CMV/λοίμωξη, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν επιβεβαιωμένη κάθαρση της ιαιμίας CMV, η ομάδα θεραπείας με maribavir (55,7%, n=131/235) ήταν υπερδιπλάσια της συμβατικής ομάδας θεραπείας (23,9%, n=28/117) (προσαρμοσμένη διαφορά [95%CI]: 32,8%[22,8-42,7]·<>

Τα δεδομένα της ανάλυσης της υποομάδας έδειξαν ότι μεταξύ των αποδεκτών μεταμόσχευσης που επιβεβαιώθηκε ότι ήταν λοίμωξη από γονότυπο CMV κατά την αρχική εξέταση, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν επιβεβαιωμένη κάθαρση της ιαιμίας CMV κατά την 8η εβδομάδα της μελέτης (στο τέλος της περιόδου θεραπείας), που έλαβαν θεραπεία με μαριμπαβίρη Η ομάδα (62, 8%, 76/121) ήταν περισσότερο από 3 φορές η ομάδα θεραπείας με IAT (20, 3%, 14/69) (προσαρμοσμένη διαφορά [95%CI]: 44,1% [31,3, 56,9]).

Σε αυτή τη μελέτη, οι λήπτες μεταμόσχευσης που έλαβαν θεραπεία με maribavir έδειξαν χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης τοξικοτήτων που σχετίζονται με τη θεραπεία, οι οποίες είναι κοινές στη συμβατική αντιιική θεραπεία. Συγκεκριμένα, οι λήπτες μεταμόσχευσης που έλαβαν θεραπεία με maribavir είχαν χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας σχετιζόμενης με τη θεραπεία σε σύγκριση με τους λήπτες μεταμόσχευσης που έλαβαν θεραπεία με valganciclovir/ganciclovir (1, 7%[4/234] έναντι των αποδεκτών μεταμόσχευσης που έλαβαν foscarnet, η συχνότητα εμφάνισης οξείας νεφρικής βλάβης που σχετίζεται με τη θεραπεία είναι χαμηλότερη (1,7%[4/234] έναντι 19,1[9/47]). Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (TEAE) κατά τη διάρκεια οποιουδήποτε επιπέδου θεραπείας στην ομάδα maribavir και στη συμβατική ομάδα θεραπείας ήταν 97, 4% (228/ 234) και 91, 4% (106/ 116), αντίστοιχα. Τα πιο συνηθισμένα TEAEs στην ομάδα maribavir ήταν δυσγευσία (35, 9%, 84/ 234), ναυτία (8, 5%, 20/ 234) και έμετος (7, 7%). Η συχνότητα εμφάνισης των TEAEs στην ομάδα maribavir και στη συμβατική ομάδα θεραπείας που οδήγησε στη διακοπή του φαρμάκου της μελέτης ήταν αντίστοιχα Ήταν 13, 2% (31/ 234) και 31, 9% (37/ 116). Υπήρξαν 2 θάνατοι λόγω σοβαρών ΤΕΑ που σχετίζονται με τη θεραπεία (1 σε κάθε ομάδα θεραπείας).

Ο κυτταρομεγαλοϊός (CMV) είναι ένας ιός βήτα έρπητα που συνήθως μολύνει τον άνθρωπο. Το 40%-100% του ενήλικου πληθυσμού έχει ορολογικές ενδείξεις προηγούμενης λοίμωξης. Cmv είναι συνήθως λανθάνουσα και ασυμπτωματική στο σώμα, αλλά μπορεί να επανενεργοποιηθούν κατά τη διάρκεια της ανοσοκαταστολής. Τα άτομα με εξασθενημένο ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να αναπτύξουν σοβαρές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες που σχετίζονται με διάφορες μεταμοσχεύσεις, όπως μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων (HCT) ή μεταμόσχευση στερεών οργάνων (SOT). Μεταξύ των εκτιμώμενων 200.000 μεταμοσχεύσεων ενηλίκων κάθε χρόνο, το CMV είναι μία από τις πιο κοινές ιογενείς λοιμώξεις στους λήπτες μεταμοσχεύσεων. Η εκτιμώμενη επίπτωση στους λήπτες μεταμόσχευσης SOT είναι 16-56% και η επίπτωση στους λήπτες μεταμόσχευσης HCT είναι 30- 70%. Στους λήπτες μεταμοσχεύσεων, η επανενεργοποίηση του CMV μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές συνέπειες, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας μεταμοσχευμένων οργάνων, και σε ακραίες περιπτώσεις, μπορεί να αποβεί μοιραία. Οι υπάρχουσες θεραπείες για τη θεραπεία της λοίμωξης από CMV μετά τη μεταμόσχευση μπορεί να παρουσιάσουν σοβαρές παρενέργειες, να απαιτήσουν προσαρμογή της δόσης ή να αποτύχουν να εμποδίσουν επαρκώς την αναπαραγωγή του ιού. Επιπλέον, οι υπάρχουσες θεραπείες μπορεί να απαιτούν ή να παρατείνουν τη νοσηλεία λόγω χορήγησης.

Το Maribavir ανήκει σε μια κατηγορία φαρμάκων που ονομάζονται νουκλεοσίδια βενζιμιδαζόλης, τα οποία μπορούν να στοχεύσουν στην αναστολή της πρωτεϊνικής κινάσης UL97 του CMV, επηρεάζοντας έτσι δυνητικά διάφορες βασικές διαδικασίες αναπαραγωγής cmv, συμπεριλαμβανομένης της αναπαραγωγής του ιικού DNA, της έκφρασης του ιικού γονιδιώματος, της ενθυλάκωσης και της ώριμης επικάλυψης Το κέλυφος δραπετεύει από τον πυρήνα του μολυσμένου κυττάρου.

Το Maribavir είναι μια από του στόματος βιοδιαθέσιμη αντιιική θεραπεία, που βρίσκεται επί του παρόντος σε κλινική ανάπτυξη φάσης ΙΙΙ, αξιολογώντας για μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT) ή στερεά όργανα που συνοδεύονται από λοίμωξη από CMV και είναι ανθεκτικά ή ανθεκτικά στα τρέχοντα τυποποιημένα θεραπευτικά φάρμακα CMV Το θεραπευτικό δυναμικό στους λήπτες μεταμόσχευσης (SOT). Επί του παρόντος, η μαριμπαβίρη δεν έχει εγκριθεί από καμία χώρα. Στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρωπαϊκή Ένωση, το maribavir έχει λάβει ονομασία ορφανού φαρμάκου (ODD) για τη θεραπεία κλινικά σοβαρής ιαιμίας CMV σε ομάδες ασθενών υψηλού κινδύνου και για τη θεραπεία της νόσου CMV σε ανοσο συμβιβασμούς ασθενείς. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, maribavir έχει επίσης λάβει πρωτοποριακή ονομασία φαρμάκων (BTD) για τους λήπτες μεταμόσχευσης για τη θεραπεία λοιμώξεων CMV που είναι ανθεκτικές ή ανθεκτικές σε προηγούμενες θεραπείες. Στην Κίνα, η maribavir έλαβε την σιωπηρή άδεια για κλινικές δοκιμές τον Απρίλιο του 2020 και οι ενδείξεις ανάπτυξής της είναι: για τη θεραπεία λοιμώξεων ή ασθενειών cmv.