Scemblix Νέα δεδομένα: Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια συνεχίζουν να είναι καλύτερα από το Pfizer Bosulif (bosutinib)!

Η Novartis ανακοίνωσε πρόσφατα στην 63η ετήσια συνάντηση της Αμερικανικής Εταιρείας Αιματολογίας (ASH2021) το 2021 τα νέα δεδομένα 48 εβδομάδων του νέου στοχευμένου αντικαρκινικού φαρμάκου Scemblix (ασκιμινίμπη, ABL001) Φάση 3 Δοκιμή ASCEMBL. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι μεταξύ των ενηλίκων ασθενών με χρόνια μυελογενή λευχαιμία (Ph{3}}CML-CP) της Φιλαδέλφειας που είχαν λάβει τουλάχιστον δύο θεραπείες με αναστολείς τυροσινικής κινάσης (TKI), τα Scemblix και Pfizer στόχευαν αντικαρκινικά φάρμακα σε σύγκριση με το Bosulif (bosutinib), η υπεροχή της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας τη στιγμή της κύριας ανάλυσης (24 εβδομάδες) θα συνεχίσει να διατηρείται κατά τη μακροχρόνια παρακολούθηση (48 εβδομάδες).

Το Scemblix είναι ένας αναστολέας κινάσης που έλαβε ταχεία έγκριση από τον FDA των ΗΠΑ τον Οκτώβριο του 2021 για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με Ph+CML-CP που έχουν λάβει προηγουμένως τουλάχιστον δύο θεραπείες TKI. Το Scemblix είναι ένας αναστολέας STAMP και το πρώτο θεραπευτικό φάρμακο για CML που στοχεύει ειδικά τον θύλακα μυριστοϋλίου (STAMP) της πρωτεΐνης BCR-ABL1. Τα ανταγωνιστικά φάρμακα που κυκλοφορούν αυτή τη στιγμή στην αγορά συνδυάζονται με τη θέση δέσμευσης ATP της πρωτεΐνης BCR-ABL1.

Το Scemblix δρα ενεργώντας σε ένα άλλο μέρος της κινάσης, το ABL myristoyl pocket (STAMP), το οποίο κλειδώνει το BCR-ABL1 σε μια ανενεργή διαμόρφωση. Επομένως, το Scemblix μπορεί να βοηθήσει στην επίλυση της αντοχής των ασθενών με ΧΜΛ στην ΤΚΙ και να ξεπεράσει την ελαττωματική μετάλλαξη του γονιδίου BCR-ABL1 που σχετίζεται με την υπερπαραγωγή κυττάρων λευχαιμίας.

χημική δομή asciminib

Τα δεδομένα 48 εβδομάδων που δημοσιεύθηκαν στη συνάντηση ASH έδειξαν ότι το MMR στην ομάδα θεραπείας Scemblix ήταν υπερδιπλασιασμένο σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας με Bosulif (29,3% έναντι 13,2%) και το ποσοστό απόσυρσης του φαρμάκου λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν περισσότερο από 3 φορές χαμηλότερα (7,1% έναντι 25%). Τα προηγουμένως δημοσιευμένα δεδομένα 24 εβδομάδων έδειξαν ότι σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας με Bosulif, το MMR στην ομάδα θεραπείας Scemblix σχεδόν διπλασιάστηκε (25,5% έναντι 13,2%· p=0,029) και το ποσοστό στέρησης φαρμάκου που προκλήθηκε από ανεπιθύμητες ενέργειες μειώθηκε κατά περισσότερες από 3 φορές (7% έναντι 25%).

Στην τελευταία ανάλυση που δημοσιεύθηκε στη συνάντηση, η ανταπόκριση φάνηκε επίσης να είναι ανθεκτική, με 60 από τους 62 ασθενείς στην ομάδα θεραπείας Scemblix να διατηρούν το MMR στην τελευταία αξιολόγηση. Το Scemblix συνεχίζει να παρέχει πιο ευνοϊκή βαθιά μοριακή απόκριση (MR) μέσω των MR4 και MR4.5. Το ποσοστό MR4 και το ποσοστό MR4,5 την 48η εβδομάδα ήταν 10,8% και 7,6%, αντίστοιχα, ενώ το ποσοστό MR4 και το ποσοστό MR4,5 στην ομάδα Bosulif ήταν αντίστοιχα 3,9% και 1,3%. Επιπλέον, το αθροιστικό ποσοστό των ασθενών που έφτασαν το επίπεδο BCR-ABL1[IS] ≤ 1% κατά τη διάρκεια 48 εβδομάδων ήταν υψηλότερο στην ομάδα θεραπείας με Scemblix από ό,τι στην ομάδα θεραπείας με Bosulif (50,8% έναντι 33,7%). Το BCR-ABL1[IS]≤1% είναι ένας προγνωστικός παράγοντας καλύτερης μακροπρόθεσμης πρόγνωσης σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών που έχει λάβει προηγουμένως μεγάλο αριθμό σχημάτων.

Ο Δρ Michael J. Mauro, αιματολόγος και επικεφαλής του προγράμματος μυελοπολλαπλασιαστικού όγκου στο Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSK), σχολίασε:"Συχνά βλέπουμε ότι η διαδοχική χρήση φαρμάκων TKI μπορεί να αυξήσει το ποσοστό αποτυχίας και οι ασθενείς εισέρχονται σε προχωρημένη θεραπεία, θα υπάρχουν μεγαλύτερες ανησυχίες σχετικά με πιθανές παρενέργειες της θεραπείας. Το Scemblix παρέχει μια ολοένα και πιο ώριμη επιλογή για ασθενείς με ΧΜΛ που έχουν δοκιμάσει δύο ή περισσότερες ΤΚΙ και το φάρμακο έχει υιοθετήσει μια διαφορετική προσέγγιση για την παροχή στοχευμένης αναστολής για την καλύτερη διαχείριση της ΧΜΛ."

Τα τελευταία χρόνια, η θεραπεία της ΧΜΛ έχει σημειώσει πρόοδο. Κατά τη θεραπεία ασθενών με Ph+ΧΜΛ, οι κλινικοί γιατροί μπορούν να επιλέξουν από μερικές TKI, συμπεριλαμβανομένου του Gleevec της Novartis (imatinib) και Tasigna (nilotinib). Οι περισσότεροι ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή είναι ακόμα ζωντανοί μετά από 10 χρόνια, αλλά εξακολουθούν να διατρέχουν κίνδυνο εξέλιξης της νόσου.

Αν και οι ασθενείς που είναι ανθεκτικοί στην αρχική θεραπεία μπορούν να στραφούν σε άλλη TKI (δηλαδή, διαδοχική θεραπεία TKI), πολλές εγκεκριμένες θεραπείες στοχεύουν στην ίδια θέση δέσμευσης ATP στην κινάση ABL1. Η ομοιότητα μεταξύ αυτών των θεραπειών σημαίνει ότι μεταλλάξεις σε μια περιοχή της κινάσης μπορεί να καταστήσουν πολλά φάρμακα αναποτελεσματικά. Με άλλα λόγια, η διαδοχική θεραπεία με ΤΚΙ μπορεί να σχετίζεται με αυξημένη αντοχή στο φάρμακο και δυσανεξία.

Ως αναστολέας STAMP, το Scemblix μπορεί να ξεπεράσει μεταλλάξεις στη θέση δέσμευσης ATP του BCR-ABL1, κάτι που μπορεί να βοηθήσει στην επίλυση της αντίστασης TKI στην μεταγενέστερη θεραπεία της CML και μπορεί να επιλύσει τη δραστηριότητα εκτός στόχου, βελτιώνοντας έτσι την πρόγνωση των ασθενών. Επιπλέον, η FDA των ΗΠΑ έχει χορηγήσειασκιμινίμπηΚατάσταση Fast Track (FTD). Τον Φεβρουάριο του 2021, ο FDA χορήγησε πρωτοποριακά προσόντα για το asciminib 2 (BTD): (1) για τη θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας που έχει λάβει προηγουμένως τουλάχιστον 2 θεραπείες με αναστολείς κινάσης τυροσίνης (TKI) και θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια χρόνια μυελογενή λευχαιμία Ph+CML-CP) ενήλικες ασθενείς. (2) για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με Ph+CML-CP με μετάλλαξη T315I.

Επί του παρόντος, η Novartis διεξάγει έναν αριθμό κλινικών δοκιμών για την αξιολόγηση του Scemblix για ασθενείς με ΧΜΛ που έχουν λάβει πολλαπλές θεραπείες, καθώς και άλλες ΤΚΙ για τη θεραπεία ασθενών με ΧΜΛ που έχουν πρόσφατα διαγνωσθεί. Στην τηλεδιάσκεψη για τα κέρδη του τρίτου τριμήνου, η Novartis αποκάλυψε ότι ξεκίνησε μια μελέτη θεραπείας πρώτης γραμμής Scemblix.