Science Sub-Journal: Νικήστε την αντίσταση στα φάρμακα και εξαλείψτε τα καρκινικά κύτταρα!

Ο καρκίνος του μαστού, ο νούμερο ένα δολοφόνος υγείας για τις γυναίκες, κατέχει την πρώτη θέση μεταξύ των γυναικών στον κόσμο όσον αφορά τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα. Μεταξύ των ασθενών με καρκίνο του μαστού, περίπου το 75% πάσχουν από θετικό καρκίνο του μαστού υποδοχέα οιστρογόνων άλφα (ERα). Αυτός ο τύπος καρκίνου είναι προς το παρόν ανίατος. Ακόμα κι αν η ενδοκρινική θεραπεία ήταν διαθέσιμη για τη μείωση της υποτροπής και της θνησιμότητάς της, εξακολουθούν να υπάρχουν κάποια κύτταρα όγκου που έχουν την ευκαιρία να επιβιώσουν, γεγονός που οδηγεί στην εμφάνιση νέας ή επίκτητης φαρμακευτικής αντίστασης στον πρωτοπαθή όγκο και προκαλεί μεταστατικό καρκίνο.

Προς το παρόν, η θεραπεία του ανθεκτικού σε φάρμακα ERA θετικού καρκίνου του μαστού εξακολουθεί να είναι η κύρια κλινική πρόκληση και οι περισσότεροι ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο θα υποτροπιάσουν μέσα σε 7 χρόνια. Ταυτόχρονα, το μεγαλύτερο μέρος της ανοσοθεραπείας του είναι ανεπιτυχές. Επομένως, ελλείψει εναλλακτικών θεραπειών, ο μεταστατικός θετικός σε ERα καρκίνος του μαστού εξακολουθεί να είναι μια ανεκπλήρωτη ιατρική ανάγκη.

Πρόσφατα, η κλινική θεραπευτική έρευνα για μεταστατικό θετικό σε ERα καρκίνο του μαστού έχει σημειώσει σημαντική νέα πρόοδο. Μια ερευνητική ομάδα από το Πανεπιστήμιο του Ιλινόις στην Urbana-Champaign δημοσίευσε μια νέα μελέτη στο Science Translational Medicine. Σύνδεση των υποδοχέων οιστρογόνων για ενίσχυση της οδού σηματοδότησης a-UPR στα καρκινικά κύτταρα, διασφαλίζοντας έτσι ότι τα αντικαρκινικά φάρμακα είναι πιο πιθανό να σκοτώσουν τα καρκινικά κύτταρα. Αυτό το φάρμακο μπορεί όχι μόνο να εξαλείψει γρήγορα το 95% -100% των καρκινικών κυττάρων, αλλά επίσης να αποτρέψει τα καρκινικά κύτταρα από την ανάπτυξη αντοχής στα φάρμακα και να εμποδίσει την επανεμφάνιση του καρκίνου.

Πρώτα απ 'όλα, αυτή η μελέτη πραγματοποίησε μια δοκιμή in vitro σε ErSO. Τα αποτελέσματα των δοκιμών δείχνουν ότι το ErSO μπορεί να ενεργοποιήσει την αναμενόμενη ξεδιπλωμένη πρωτεϊνική απόκριση (a-UPR) in vitro και να προκαλέσει ταχεία και επιλεκτική νέκρωση των θετικών σε ERα καρκινικών κυττάρων του μαστού.

Στη συνέχεια, οι ερευνητές πραγματοποίησαν in vivo πειράματα σε ErSO σε αρκετά προκλινικά ορθοτοπικά και μεταστατικά μοντέλα ποντικών που φέρουν ξενομοσχεύματα διαφορετικών ανθρώπινων κυτταρικών σειρών καρκίνου του μαστού ή όγκους μαστού που προέρχονται από ασθενείς. Τα αποτελέσματα των δοκιμών δείχνουν ότι το ErSO έχει σημαντική επίδραση σε μεγάλους όγκους (~ 300-400mm3). Το ErSO χορηγείται μία φορά την ημέρα (από το στόμα, 40 mg/kg, για 21 ημέρες). Το ποσοστό μείωσης του όγκου σε όλες τις περιπτώσεις υπερβαίνει το 90%και 6 ποντίκια Τέσσερα από αυτά δεν είχαν ανιχνεύσιμους όγκους. Οι μελέτες μεταβλητής δόσης έχουν δείξει ότι με το ErSO μία φορά την εβδομάδα ενδοφλεβίως ή από το στόμα, στην υψηλότερη δόση, ο όγκος υποχώρησε πλήρως.

Οι ερευνητές δοκίμασαν επίσης την ικανότητα του ErSO να προκαλεί παλινδρόμηση μεταλλαγμένων όγκων ERα. Χρησιμοποίησαν τη λουσιφεράση για τη διαμόλυνση καρκινικών κυττάρων T47D και MCF-7 που περιείχαν μεταλλάξεις Y537S ή D538G σε ποντίκια και χώρισαν τα ποντίκια σε τέσσερα μοντέλα TYS-, TDG-, MYS- και MDG-. Μετά από έρευνα 7-14 ημερών, ολοκληρωμένα δεδομένα από τέσσερα μοντέλα ποντικού ξενομοσχεύματος όγκου έδειξαν ότι 38 από 39 όγκους είχαν υποχωρήσει σε περισσότερο από 95%και 18 από αυτούς είχαν υποχωρήσει σε μη ανιχνεύσιμο επίπεδο.

Στη συνέχεια, οι ερευνητές αξιολόγησαν εάν το ErSO προκάλεσε διαρκή απάντηση στο μοντέλο ποντικιού TYS. Τα αποτελέσματα των δοκιμών έδειξαν ότι μέσα σε 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας με ErSO, κανένα από τα ποντίκια δεν είχε υποτροπή όγκου. Αφού τα ποντίκια έλαβαν τη μη βέλτιστη δόση ErSO, οι όγκοι εμφάνισαν σχεδόν πλήρη παλινδρόμηση, ενώ οι αναγεννημένοι όγκοι ήταν ακόμα εντελώς ευαίσθητοι στον δεύτερο κύκλο θεραπείας με ErSO. 16 από τους 17 επαναλαμβανόμενους όγκους έλυσαν περισσότερο από το 95%. Έντεκα έχουν ξεθωριάσει για να είναι μη ανιχνεύσιμα.

Για να αξιολογήσουν την αποτελεσματικότητα του ErSO σε ετερογενείς, μεταλλαγμένους όγκους ERa ανθρώπινου μαστού, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ένα ανεξάρτητο από ορμόνες μοντέλο PDX που ονομάζεται ST941/HI. Το μοντέλο PDX φέρει τη μετάλλαξη ERαY537S και είναι ένας χαμηλής έκφρασης ERα-θετικός όγκος. Μετά από 14 ημέρες στοματικής θεραπείας με ErSO, οι όγκοι ST941/HI υποχώρησαν και 6 στους 10 ποντικούς δεν ανίχνευσαν υποτροπή του όγκου ούτε 30 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Δεδομένου ότι οι όγκοι που έχουν εξαπλωθεί σε άλλα μέρη του σώματος ευθύνονται για τους θανάτους των περισσότερων ασθενών με καρκίνο του μαστού, αυτή η μελέτη διερεύνησε επίσης την ικανότητα του ErSO να εξαλείψει τους όγκους σε σημαντικές μεταστατικές θέσεις. Οι ερευνητές παρατήρησαν σε ποντίκι με εκτεταμένη πνευμονική μετάσταση που προκλήθηκε από ένεση φλέβας ουράς, από του στόματος ErSO κάθε μέρα, θεραπεία για 7 ημέρες, ο όγκος στα ποντίκια υποχώρησε τελείως και καμία υποτροπή μετά από 4 μήνες. Ταυτόχρονα, η θεραπεία με ErSO έλυσε επίσης πλήρως τους μεταστατικούς όγκους των μεγάλων οστών και του κρανίου δύο ποντικών ξενομοσχεύματος με ένεση φλέβας ουράς. Αυτό δείχνει ότι η θεραπεία με ErSO μπορεί να μειώσει σημαντικά το βάρος του μεταστατικού καρκίνου.

Το νέο μικρό μόριο φάρμακο ErSO σε αυτή τη μελέτη μπορεί όχι μόνο να προκαλέσει παλινδρόμηση του όγκου, να αποτρέψει την υποτροπή και τη μετάσταση του καρκίνου, αλλά και να αναστείλει την εμφάνιση αντοχής στα φάρμακα του όγκου. Σε αυτή τη μελέτη, σε περισσότερα από 100 ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με ErSO, οι ερευνητές δεν παρατήρησαν όγκους ανθεκτικούς σε ErSO. Ακόμη και αν υπάρχει υποτροπή, ο υποτροπιάζων όγκος εξακολουθεί να είναι πλήρως ευαίσθητος στην επανεπεξεργασία ErSO. Σε σύγκριση με τις αντικαρκινικές θεραπείες αναστολής, τα μικρά μόρια ErSO μπορούν να προκαλέσουν παλινδρόμηση του όγκου του μαστού υπερδραστηριοποιώντας τις οδούς προστασίας των κυττάρων του όγκου, η οποία μπορεί να περιγραφεί ως μια ολοκαίνουργια αντικαρκινική στρατηγική, η οποία θα προσφέρει μια νέα ερευνητική προοπτική για τη θεραπεία του καρκίνου με γνωστούς στόχους Το Το