Το στοματικό φάρμακο TKI στόχευσης HER2 της Seattle Genetics εγκρίθηκε από την ΕΕ!

Η Seattle Genetics (Seagen) ανακοίνωσε πρόσφατα ότι η Ευρωπαϊκή Επιτροπή (EC) ενέκρινε το στοχευμένο αντικαρκινικό φάρμακο Tukysa (tucatinib), σε συνδυασμό με trastuzumab και capecitabine, για τη θεραπεία του HER2 που είχε προηγουμένως λάβει τουλάχιστον δύο αντι-HER2 σχήματα. Ενήλικες ασθενείς με θετικό τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού.

Το Tukysa είναι ένας αναστολέας τυροσίνης κινάσης μικρού μορίου από το στόμα (TKI) που στοχεύει το HER2, μια πρωτεΐνη που προάγει την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων. Αυτή η έγκριση ισχύει για όλα τα κράτη μέλη της Ευρωπαϊκής Ένωσης καθώς και για τη Νορβηγία, το Λιχτενστάιν, την Ισλανδία και τη Βόρεια Ιρλανδία. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, η Tukysa εγκρίθηκε από το FDA τον Απρίλιο του 2020 για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο ή μεταστατικό HER2-θετικό καρκίνο του μαστού που δεν μπορούν να αφαιρεθούν χειρουργικά και που έχουν λάβει προηγουμένως ένα ή περισσότερα σχήματα αντι-HER2 για μεταστατική νόσο, συμπεριλαμβανομένων ανάπτυξη του εγκεφάλου. Ασθενείς που έχουν μεταφερθεί. Επιπλέον, η Tukysa έχει επίσης εγκριθεί στον Καναδά, την Ελβετία, τη Σιγκαπούρη και την Αυστραλία.

Η έγκριση της ΕΕ αποτελεί σημαντική πρόοδο για τους ευρωπαίους ασθενείς. Θα λάβουν ένα εγκεκριμένο φάρμακο για πρώτη φορά, το οποίο επιβεβαιώνεται ότι είναι αποτελεσματικό σε θετικούς με HER2 μεταστατικούς ασθενείς με καρκίνο του μαστού που έχουν εξελιχθεί μετά τη λήψη δύο τυπικών θεραπειών κατά του HER2. Παρέχετε οφέλη επιβίωσης. Στη βασική δοκιμή HER2CLIMB, σε σύγκριση με τη θεραπεία με τραστουζουμάμπη + καπεσιταβίνη, το σχήμα θεραπείας με καπεσιταβίνη Tukysa βελτίωσε τη συνολική επιβίωση (OS) και την επιβίωση των ασθενών χωρίς πρόοδο (PFS), συμπεριλαμβανομένων ασθενών με ενεργές, χωρίς θεραπεία ή προχωρημένες εγκεφαλικές μεταστάσεις των οποίων οι ανάγκες είναι σαφώς ανεκπλήρωτες.

Ο Δρ Clay Siegall, Διευθύνων Σύμβουλος της Seagen, δήλωσε: «Η συνδυασμένη θεραπεία Tukysa είναι μια ορόσημο θεραπεία για ασθενείς με θετικό HER2 μεταστατικό καρκίνο του μαστού (με ή χωρίς μεταστάσεις εγκεφάλου). Η συνολική επιβίωση των ασθενών έχει επεκταθεί σημαντικά. Είμαστε ικανοποιημένοι που το Tukysa έχει πλέον εγκριθεί στην Ευρώπη και ανυπομονούμε να παρέχουμε το Tukysa σε ασθενείς το συντομότερο δυνατό. "

Αυτή η έγκριση βασίζεται σε δεδομένα από την κεντρική κλινική δοκιμή HER2CLIMB. Πρόκειται για μια τυχαιοποιημένη (2: 1), διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, θετική-ελεγχόμενη δοκιμή φαρμάκων σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο μη θεραπευόμενο ή μεταστατικό HER2-θετικό καρκίνο του μαστού, που συνδυάζει την τοκατινάμπη με την τραστουζουμάμπη και τους υδατάνθρακες. σε σύγκριση με το συνδυασμό συνδυασμού trastuzumab και capecitabine Οι ασθενείς που συμμετείχαν στη δοκιμή είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με trastuzumab, pertuzumab και T-DM1 (ado-trastuzumab emtansine) και το 48% των ασθενών είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις όταν εγγράφηκαν στη μελέτη.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η δοκιμή έφτασε στο κύριο τελικό σημείο της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS): σε σύγκριση με το σχήμα τραστουζουμάμπης + καπεσιταβίνης, το σχήμα τουκατινίμπης + τραστουζουμάμπη + καπεσιταβίνης έδειξε καλύτερη αποτελεσματικότητα, Ο κίνδυνος της εξέλιξης της νόσου ή του θανάτου μειώθηκε σημαντικά κατά 46% (διάμεσος PFS: 7,8 μήνες έναντι 5,6 μηνών, HR=0,54 [95% CI: 0,42-0,71], p< 0,00001).="" στην="" ενδιάμεση="" ανάλυση,="" η="" δοκιμή="" έφτασε="" επίσης="" σε="" δύο="" βασικά="" δευτερεύοντα="" τελικά="" σημεία.="" σε="" σύγκριση="" με="" την="" ομάδα="" θεραπείας="" με="" trastuzumab="" +="" capecitabine,="" η="" συνολική="" επιβίωση="" (os)="" της="" ομάδας="" θεραπείας="" με="" tucatinib="" +="" trastuzumab="" +="" capecitabine="" βελτιώθηκε="" (διάμεσο="" λειτουργικό="" σύστημα:="" 21,9="" μήνες="" έναντι="" 17,4="" μήνα),="" ο="" κίνδυνος="" του="" θανάτου="" μειώθηκε="" κατά="" 34%="" (hr="0,66" [95%="" ci:="" 0,50-0,88],="" p="0,0048)" και="" το="" αντικειμενικό="" ποσοστό="" ύφεσης="" σχεδόν="" διπλασιάστηκε="" (orr:="" 40,6%="" έναντι="" 22,8%).="" για="" ασθενείς="" με="" εγκεφαλικές="" μεταστάσεις="" κατά="" την="" έναρξη,="" σε="" σύγκριση="" με="" το="" σχήμα="" τραστουζουμάμπης="" +="" καπεσιταβίνης,="" το="" σχήμα="" της="" τοκατινίμπης="" +="" τραστουζουμάμπη="" +="" καπεσιταβίνη="" έδειξε="" επίσης="" ανώτερα="" δεδομένα="" pfs="" (διάμεσος="" pfs:="" 7,6="" μήνας="" έναντι="" 5,4="" μηνών="" ),="" ο="" κίνδυνος="" εξέλιξης="" της="" νόσου="" ή="" θανάτου="" μειώθηκε="" σημαντικά="" κατά="" 52%="" (hr="0,48" [95%="" ci:="" 0,34-0,69],="" pgg="" lt;="">

Σε αυτήν τη δοκιμή, η ασφάλεια του tucatinib σε συνδυασμό με trastuzumab και capecitabine είναι καλή. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες στην ομάδα θεραπείας με tucatinib περιελάμβαναν διάρροια, ερυθρότητα παλμοπλανιακής αίσθησης (PPE), ναυτία, κόπωση και έμετο. Σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, οι ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή παραπάνω στην ομάδα θεραπείας με tucatinib περιελάμβαναν διάρροια (12,9% έναντι 8,6%), αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) (4,5% έναντι 0,5%), αμινοτρανσφεράση αλανίνης (ALT)) Αυξήθηκαν ( 5,4% έναντι 0,5%) και η χολερυθρίνη αυξήθηκε (0,7% έναντι 2,5%). Δεν απαιτείται προληπτικό αντιδιαρροϊκό φάρμακο. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή ήταν ασυνήθιστες στην ομάδα τουucatinib και στην ομάδα ελέγχου (5,7% και 3,0% αντίστοιχα)

Το HER2 είναι ένας υποδοχέας αυξητικού παράγοντα που υπερεκφράζεται σε μια ποικιλία καρκίνων, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού, του καρκίνου του παχέος εντέρου και του καρκίνου του στομάχου. Το HER2 μεσολαβεί στην ανάπτυξη των κυττάρων, στη διαφοροποίηση και στην επιβίωση. Στον καρκίνο του μαστού, περίπου 15-20% είναι θετικά στο HER2. Σε σύγκριση με τον καρκίνο του μαστού με αρνητικό HER2, ο καρκίνος του μαστού με θετικό HER2 είναι πιο επιθετικός και πιο εύκολο να υποτροπιάσει. Έως και το 50% των ασθενών με καρκίνο του μαστού με θετικό μεταστατικό HER2 αναπτύσσουν εγκεφαλικές μεταστάσεις με την πάροδο του χρόνου.

Το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό του Tukysa είναι η τοκατινίμπη, η οποία είναι ένας από του στόματος βιολογικά αποτελεσματικός αναστολέας τυροσίνης κινάσης (ΤΚΙ) που είναι ιδιαίτερα επιλεκτικός για το HER2 και δεν έχει προφανή ανασταλτική επίδραση στο EGFR. Η αναστολή του EGFR σχετίζεται με σημαντική τοξικότητα, όπως δερματικό εξάνθημα και διάρροια. Το Tucatinib έχει δείξει θεραπευτική δραστηριότητα ως ένα μόνο φάρμακο, συνδυασμένη χημειοθεραπεία και άλλα στοχευμένα με HER2 φάρμακα (όπως το trastuzumab). Οι κλινικές μελέτες σχετικά με το συνδυασμό της τοκατινίμπης έδειξαν συστηματική και αντικερακινική μετάσταση. Προηγουμένως, το Tucatinib έχει χορηγηθεί ορφανός χαρακτηρισμός φαρμάκου από το FDA για τη θεραπεία ασθενών με καρκίνο του μαστού με εγκεφαλικές μεταστάσεις.

Εκτός από τη δοκιμή HER2CLIMB, η Seattle Genetics διεξάγει μια άλλη κλινική δοκιμή φάσης III, το HER2CLIMB-02, για την αξιολόγηση του συνδυασμού της τοκατινίμπης και του T-DM1 και του σχήματος T-DM1 ενός παράγοντα για τη θεραπεία τοπικά προχωρημένου μη προστατευόμενου ή μεταστατικού HER2 θετικός καρκίνος του μαστού. Επιπλέον, η εταιρεία διεξάγει επίσης μια κλινική δοκιμή φάσης II MOUNTAINEER για την αξιολόγηση της τοκατινίμπης σε συνδυασμό με την τραστουζουμάμπη στη θεραπεία του θετικού HER2, RAS άγριου τύπου, μεταστατικού ή μη ελεγχόμενου καρκίνου του παχέος εντέρου.