Η FDA των ΗΠΑ χορήγησε Novartis STAMP αναστολέα Asciminib 2 επαναστατικά προσόντα φαρμάκων!

Novartis ανακοίνωσε πρόσφατα ότι η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) έχει χορηγήσει το στοχευμένο αντικαρκινικό φάρμακο asciminib (ABL001) με δύο σημαντικά προσόντα φαρμάκων (BTD): (1) Για τη θεραπεία, τουλάχιστον δύο έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία αναστολέα κινάσης τυροσίνης (TKI), Φιλαδέλφεια χρωμοσωμικό-θετικό χρόνια μυελογενή λευχαιμία (Ph+CML-CP) (2) για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών ph+CML-CP με μετάλλαξη T315I.

Αν και η θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας (ΧΜΛ) έχει σημειώσει μεγάλη πρόοδο τις τελευταίες δεκαετίες, ορισμένοι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία δυσκολεύονται να επιτύχουν τους στόχους θεραπείας λόγω αντοχής στα φάρμακα και δυσανεξίας. Με λίγες θεραπευτικές επιλογές να απομένουν, οι ασθενείς μετά τη φροντίδα μπορεί να διατρέχουν κίνδυνο εξέλιξης.

Το Asciminib είναι ένας αναστολέας STAMP, ο οποίος έχει προηγουμένως λάβει κατάσταση ταχείας τροχιάς (FTD) από τον FDA των ΗΠΑ. Το φάρμακο είναι ένα φάρμακο που στοχεύει ειδικά την τσέπη μυριστουλίου (STAMP) της πρωτεΐνης BCR-ABL1, η οποία κλειδώνει το BCR-ABL1 σε μια ανενεργή διαμόρφωση. Τα ανταγωνιστικά φάρμακα που διατίθενται σήμερα στην αγορά συνδυάζονται με τον τόπο δέσμευσης ATP της πρωτεΐνης BCR-ABL1. Το Asciminib ενεργεί ενεργώντας σε ένα άλλο μέρος της κινάσης, τη μυριστολική τσέπη ABL.

Ως αναστολέας STAMP, η ασιμινίμπη μπορεί να ξεπεράσει τις μεταλλάξεις στο σημείο δέσμευσης ATP του BCR- ABL1, γεγονός που μπορεί να βοηθήσει στην επίλυση της αντίστασης TKI στη μετέπειτα θεραπεία της ΧΜΛ και μπορεί να λύσει τη δραστηριότητα εκτός στόχου, βελτιώνοντας έτσι την πρόγνωση των ασθενών. Επί του παρόντος, η Novartis διεξάγει μια σειρά κλινικών δοκιμών για την αξιολόγηση της ασιμινίμπης για ασθενείς με ΧΜΛ που έχουν λάβει πολλαπλές θεραπείες, καθώς και άλλες TKIs για τη θεραπεία νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με ΧΜΛ.

Η FDA χορήγησε asciminib BTD με βάση: (1) τα αποτελέσματα της φάσης ΙΙΙ ascembl μελέτη, η οποία πραγματοποιήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με Ph + CML-CP που είναι ανθεκτικά ή δυσανεξία σε τουλάχιστον 2 TKIs. Η Ασιμινίμπη και η Bosulif (μποσουτινίμπη, Bosu Tinib, προϊόν Pfizer) συγκρίθηκαν. (2) τα αποτελέσματα μιας μελέτης φάσης Ι, η μελέτη εγγράφηκε Ph + CML ασθενείς, μερικοί από τους οποίους φέρουν τη μετάλλαξη T315I.

Τα αποτελέσματα αυτών των δύο μελετών ανακοινώθηκαν στην ετήσια συνάντηση της Αμερικανικής Αιματολογικής Εταιρείας (ASH) για το 2020. Η Novartis σχεδιάζει να υποβάλει αίτηση μάρκετινγκ για το asciminib το πρώτο εξάμηνο του 2021, για αναθεώρηση στο πλαίσιο του έργου αναθεώρησης ογκολογίας FDA Oncology Center of Excellence σε πραγματικό χρόνο.

Χημική δομή Asciminib (πηγή εικόνας: medchemexpress.cn)

Τα τελευταία χρόνια, η θεραπεία της ΧΜΛ έχει σημειώσει πρόοδο. Οι κλινικοί γιατροί μπορούν να επιλέξουν μεταξύ μερικών TKIs κατά τη θεραπεία ασθενών με Ph+CML, συμπεριλαμβανομένων των Gleevec της Novartis (Gleevec, imatinib, imatinib) και Tasigna (νιλοτινίμπη, Nilotinib). Οι περισσότεροι ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή είναι ακόμα ζωντανοί μετά από 10 χρόνια, αλλά εξακολουθούν να διατρέχουν κίνδυνο εξέλιξης της νόσου.

Παρόλο που οι ασθενείς που είναι ανθεκτικοί στην αρχική θεραπεία μπορούν να στραφούν σε άλλο TKI (δηλαδή, διαδοχική θεραπεία TKI), πολλές εγκεκριμένες θεραπείες στοχεύουν στην ίδια θέση σύνδεσης ATP στην κινάση ABL1. Η ομοιότητα μεταξύ αυτών των θεραπειών σημαίνει ότι οι μεταλλάξεις σε μια περιοχή της κινάσης μπορούν να καταστήσουν πολλά φάρμακα αναποτελεσματικά. Με άλλα λόγια, η διαδοχική θεραπεία με TKI μπορεί να σχετίζεται με αυξημένη αντοχή στα φάρμακα και δυσανεξία.

Η μελέτη Φάσης 3 ASCEMBL πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με Ph+ CML- CP που ήταν ανθεκτικοί ή μετανοητικοί σε τουλάχιστον δύο TKIs. Στη μελέτη, 233 ασθενείς έλαβαν τυχαία ασιμινίμπη (40 mg δύο φορές την ημέρα, n=157) ή Bosulif (500 mg μία φορά την ημέρα, n=76).

Τα δεδομένα έδειξαν ότι η μελέτη έφτασε στο κύριο τελικό σημείο: την 24η εβδομάδα της θεραπείας, σε σύγκριση με την ομάδα bosulif, το κύριο ποσοστό μοριακής ανταπόκρισης (MMR) στην ομάδα ασιμινίμπης σχεδόν διπλασιάστηκε (25, 5% έναντι 13, 2%, και τα δύο σκέλη p=0, 029). Επιπλέον, την 24η εβδομάδα της θεραπείας, το πλήρες ποσοστό κυτταρογενετικής ανταπόκρισης ήταν υψηλότερο στην ομάδα της ασιμινίμπης σε σύγκριση με την ομάδα του Bosulif (CCyR: 40, 8% έναντι 24, 2%), και το ποσοστό βαθιάς μοριακής ανταπόκρισης (DMR) ήταν υψηλότερο: 10, 8% στην ομάδα της ασιμινίμπης, 8, 9% των ασθενών πέτυχαν MR4 και MR4, 5, σε σύγκριση με 5, 3% και 1, 3% στην ομάδα bosulif.

Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 (AE) στην ομάδα ασιμινίμπης και στην ομάδα του Bosulif ήταν 50, 6% και 60, 5%, αντίστοιχα. Στην ομάδα της ασιμινίμπης, το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 5, 8%, σε σύγκριση με 21, 1% στην ομάδα του Bosulif. Ομοίως, η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που απαιτούσαν διακοπή της δόσης και/ ή προσαρμογή της δόσης στην ομάδα της ασιμινίμπης ήταν χαμηλότερη από το Bosulif (37, 8% έναντι 60, 5%). Στο τέλος των ετήσιων δεδομένων συνάντησης της ASH, ένα υψηλότερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα της ασιμινίμπης σε σύγκριση με την ομάδα του Bosulif εξακολουθούσαν να λαμβάνουν θεραπεία (61, 8% έναντι 30, 3%).

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού ≥3 (επίπτωση> 10%) στην ομάδα της ασκιμινίμπης ήταν θρομβοκυτταροπενία (17,3%) και ουδετεροπενία (14, 7%), ενώ η ομάδα bosulif ήταν αυξημένη αμινοτρανσφεράση αλανίνης (ALT) (14, 5%), ουδετεροπενία (11, 8%) και διάρροια (10,5%). Δύο ασθενείς (1,3%) στην ομάδα asciminib (ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο και αρτηριακή εμβολή) πέθανε? στην ομάδα bosulif, μία (1,3%) ασθενή (σε σηπτικό σοκ) πέθανε. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (όλοι οι βαθμοί, ≥20%): θρομβοκυτταροπενία (28,8%) και ουδετεροπενία (21,8%) στην ομάδα ασκιμινίμπης, διάρροια (71,1%) και ναυτία (46,1%) στην ομάδα bosulif , Αυξημένη ALT (27, 6%), έμετος (26, 3%), δερματικό εξάνθημα (23, 7%), αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (21, 1%), ουδετεροπενία (21, 1%) και θρομβοκυτταροπενία (18,4%)