Ο πρώτος αναστολέας DPP1 Brensocatib μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο επιδείνωσης των πνευμόνων!

Η Insmed είναι μια παγκόσμια βιοφαρμακευτική εταιρεία αφιερωμένη στην αλλαγή της ζωής των ασθενών με σοβαρές σπάνιες ασθένειες. Πρόσφατα, η εταιρεία ανακοίνωσε ότι τα τελικά αποτελέσματα της μελέτης Φάσης II WILLOW που αξιολογούσε το brensocatib (παλαιότερα γνωστό ως INS1007) στη θεραπεία της βρογχιεκτασίας μη κυστικής ίνωσης (NCFBE) έχουν δημοσιευτεί στο New England Journal of Medicine (NEJM) [βλ. :Δοκιμή φάσης 2 του αναστολέα DPP-1 Brensocatib στο Bronchiectasis]. Νέα στοιχεία από την ανάλυση της ερευνητικής υποομάδας ανακοινώθηκαν επίσης στην ηλεκτρονική συνάντηση της Ετήσιας Συνάντησης της Ευρωπαϊκής Αναπνευστικής Εταιρείας 2020 (ERS) την ίδια ημέρα.

Το brensocatib είναι ένας νέος αναστολέας πρώτης τάξεως, από του στόματος, αναστρέψιμος, διπεπτιδυλ πεπτιδάσης 1 (DPP1), που βρίσκεται υπό ανάπτυξη για τη θεραπεία της βρογχιεκτασίας και άλλων φλεγμονωδών ασθενειών. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, στον brensocatib έχει χορηγηθεί Breakthrough Drug Designation (BTD) για τη θεραπεία του ενήλικα NCFBE και μειώνει την επιδείνωση της νόσου. Επί του παρόντος, δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για το NCFBE.

Τα αποτελέσματα της μελέτης WILLOW έδειξαν ότι σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, το brensocatib μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο επιδείνωσης των πνευμόνων σε ασθενείς με NCFBE. Δεδομένου του φαύλου κύκλου της φλεγμονής, της βλάβης και της μόλυνσης των πνευμόνων και της τρέχουσας έλλειψης εγκεκριμένων φαρμακευτικών αγωγών, αυτά τα ευρήματα είναι κρίσιμα.

Η WILLOW είναι μια παγκόσμια, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο Φάση II μελέτη που αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του brensocatib στη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με NCFBE. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μελέτη έφτασε στο αρχικό τελικό σημείο: σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, δύο δόσεις brensocatib (10mg και 25mg) παρέτειναν σημαντικά το χρόνο στην πρώτη πνευμονική έξαρση κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 24 εβδομάδων (6 μήνες) (ομάδα 10mg p=0,03. 25mg ομάδα p=0,04). Ανά πάσα στιγμή κατά τη διάρκεια της δοκιμής, η ομάδα των 10 mg είχε 42% χαμηλότερο κίνδυνο επιδείνωσης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (HR=0,58, p=0,03) και η ομάδα των 25 mg είχε 38% χαμηλότερο κίνδυνο επιδείνωσης σε σύγκριση με το ομάδα εικονικού φαρμάκου (HR=0,62, p=0,046).

Επιπλέον, η brensocatib μείωσε επίσης σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης πνευμονικών παροξύνσεων σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βασικό δευτερεύον τελικό σημείο της μελέτης). Τα συγκεκριμένα δεδομένα είναι: Σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, η συχνότητα εμφάνισης πνευμονικής επιδείνωσης στην ομάδα των 10 mg και της ομάδας των 25 mg μειώθηκε κατά 36% (p=0,04) και 25% (p=0,17), αντίστοιχα. Επιπλέον, κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 24 εβδομάδων, η συγκέντρωση της ενεργής ουδετερόφιλης ελαστάσης (ΝΕ) στα πτύελα μειώθηκε εξαρτώμενη από τη δόση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Είναι σημαντικό, τα αποτελέσματα των μελετών υποομάδων με βάση την ηλικία, τη βασική συγκέντρωση ΝΕ, το παρελθόν ιστορικό επιδείνωσης, τον δείκτη βαρύτητας βρογχεκτασίας και τη λειτουργία των πνευμόνων. Ο κύριος συγγραφέας του άρθρου NEJM, ο Δρ. James Chalmers, καθηγητής της αναπνευστικής ιατρικής και συμβουλευτικός ιατρός στη Σχολή Ιατρικής του Πανεπιστημίου του Dundee στο Ηνωμένο Βασίλειο, δήλωσε:&«Η μελέτη WILLOW έχει δείξει ότι σε ασθενείς με NCFBE που έχουν ιστορικό συχνών παροξύνσεων, η θεραπεία με brensocatib παρατείνει σημαντικά το χρόνο στην πρώτη επιδείνωση. Μειώνει επίσης τον κίνδυνο επιδείνωσης καθ 'όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, το ετήσιο ποσοστό επιδείνωσης είναι επίσης χαμηλότερο. Λόγω της έλλειψης εγκεκριμένων φαρμακευτικών θεραπειών για τη μείωση του κύριου παράγοντα νοσηρότητας και θνησιμότητας σε ασθενείς με βρογχεκτασία, αυτά τα αποτελέσματα είναι κρίσιμα. Τα αποτελέσματα επικυρώνουν επίσης τον νέο μηχανισμό δράσης του brensocatib και επισημαίνουν τα πιθανά οφέλη από τη μείωση της δραστικότητας της πρωτεάσης των ουδετερόφιλων σερίνης."

Εκτός από τα αποτελέσματα της έρευνας που δημοσιεύθηκαν στο NEJM, ανακοινώθηκαν νέα δεδομένα από την έρευνα WILLOW στο Διεθνές Συνέδριο ERS Η ανάλυση της υποομάδας έδειξε ότι στην υποομάδα των ασθενών που αναλύθηκαν με βάση τη σοβαρότητα της βασικής νόσου, τη μόλυνση με Pseudomonas aeruginosa και τη συγκέντρωση ΝΑ στα πτύελα, η brensocatib συνέχισε να επεκτείνει τον χρόνο στην πρώτη έξαρση και να μειώσει τον ρυθμό επιδείνωσης. Επιπλέον, το brensocatib μειώνει τη συγκέντρωση και των τριών πρωτεασών σερίνης ουδετερόφιλων (NSPs) (ΝΕ, πρωτεάση 3 και καθεψίνης G) στα πτύελα.

Στη μελέτη WILLOW, ο brensocatib ήταν γενικά καλά ανεκτός. Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που οδήγησαν σε διακοπή των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, brensocatib 10 mg και 25 mg ήταν 11%, 7% και 7%, αντίστοιχα. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν brensocatib ήταν βήχα, κεφαλαλγία, αυξημένα πτύελα, δύσπνοια, επιδείνωση μολυσματικών βρογχιεκτασιών και διάρροια.

Η βρογχιεκτασία μη κυστικής ίνωσης (NCFBE) είναι μια σοβαρή χρόνια πνευμονοπάθεια στην οποία οι βρόγχοι διαχέονται μόνιμα λόγω της κυκλοφορίας λοίμωξης, φλεγμονής και βλάβης του πνευμονικού ιστού. Η ασθένεια χαρακτηρίζεται από συχνή επιδείνωση των πνευμόνων, που απαιτεί θεραπεία με αντιβιοτικά ή / και νοσηλεία. Τα συμπτώματα της νόσου περιλαμβάνουν χρόνιο βήχα, υπερβολική έκκριση πτυέλων, δύσπνοια και επαναλαμβανόμενες αναπνευστικές λοιμώξεις, οι οποίες μπορούν να επιδεινώσουν την υποκείμενη ασθένεια. Το NCFBE επηρεάζει περίπου 340.000 έως 520.000 ασθενείς στις Ηνωμένες Πολιτείες. Επί του παρόντος, δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για το NCFBE στις Ηνωμένες Πολιτείες, την Ευρώπη και την Ιαπωνία.

Το brensocatib είναι ένας αναστολέας αναστρέψιμης διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης Ι (DPP1) μικρού μορίου που αναπτύχθηκε από την Insmed για τη θεραπεία της βρογχιεκτασίας. Το DPP1 είναι ένα ένζυμο. Όταν σχηματίζονται ουδετερόφιλα στο μυελό των οστών, είναι υπεύθυνο για την ενεργοποίηση των πρωτεασών σερίνης ουδετερόφιλων (NSP), όπως η ουδετερόφιλη ελαστάση.

Τα ουδετερόφιλα είναι ο πιο κοινός τύπος λευκών αιμοσφαιρίων και παίζουν σημαντικό ρόλο στην καταστροφή των παθογόνων και στη ρύθμιση της φλεγμονής. Σε χρόνια φλεγμονώδη πνευμονοπάθεια, τα ουδετερόφιλα συσσωρεύονται στους αεραγωγούς, προκαλώντας υπερδραστικό NSP, οδηγώντας σε καταστροφή των πνευμόνων και φλεγμονή. Το brensocatib μπορεί να μειώσει τη βλάβη των φλεγμονωδών παθήσεων όπως η βρογχιεκτασία αναστέλλοντας το DPP1 και την ενεργοποίηση του NSP.

Η Insmed αναμένει να ξεκινήσει το έργο της φάσης III του brensocatib στη θεραπεία της βρογχιεκτάσης το δεύτερο εξάμηνο του 2020.