Το πρώτο συζυγές πεπτιδίου-φαρμάκου Melflufen εφαρμόζεται για καταχώριση στις Ηνωμένες Πολιτείες για τη θεραπεία του τριπλού πυρίμαχου μυελώματος!

Η Oncopeptipes AB είναι μια φαρμακευτική εταιρεία που εστιάζει στη στοχευμένη θεραπεία των πυρίμαχων ασθενειών του αίματος. Πρόσφατα, η εταιρεία ανακοίνωσε ότι υπέβαλε μια νέα αίτηση για ναρκωτικά (NDA) στην Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ζητώντας ταχεία έγκριση της melflufen (melphalan flufenamide) σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη για τη θεραπεία του τριπλού πυρίμαχου πολλαπλού μυελώματος (MM) Ενήλικες ασθενείς. Τριπλό πυρίμαχο σημαίνει ότι η νόσος του ασθενούς&# 39 είναι αναποτελεσματική έναντι τουλάχιστον ενός αναστολέα πρωτεασώματος, ενός ανοσοδιαμορφωτή και ενός αντι-CD38 μονοκλωνικού αντισώματος. Μετά την υποβολή του NDA στο FDA, τα Oncopeptides θα ξεκινήσουν ένα εκτεταμένο πρόγραμμα πρόσβασης (EAP) στις Ηνωμένες Πολιτείες έτσι ώστε το melflufen να μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία ασθενών με σημαντικές ανεκπλήρωτες ιατρικές ανάγκες.

Η Melflufen είναι βασικός υποψήφιος από το Oncopeptides' ιδιόκτητη πλατφόρμα συζευγμένου πεπτιδίου-φαρμάκου (PDC). Αυτή είναι η πρώτη PDC που στοχεύει την αμινοπεπτιδάση, η οποία μπορεί γρήγορα να μετατρέψει τον παράγοντα αλκυλίωσης felphalan (melphalan) Το ωφέλιμο φορτίο μεταφέρεται στα κύτταρα όγκου. Λόγω της υψηλής λιποφιλικότητάς του, το melflufen μπορεί να απορροφηθεί γρήγορα από τα κύτταρα μυελώματος. Μόλις βρεθεί μέσα στο κύτταρο, το συζευγμένο πεπτίδιο της μελφλουφαίνης διασπάται αμέσως από την αμινοπεπτιδάση, απελευθερώνοντας έναν υδρόφιλο αλκυλιωτικό παράγοντα που φορτώνει αποτελεσματικά το Melphalan και παγιδεύεται μέσα στο κύτταρο, ενώ προκαλεί περαιτέρω εισροή και διάσπαση του melflufen μέχρι να εξαντληθεί το εξωκυτταρικό All melflufen.

Το melflufen ενεργοποιείται από αμινοπεπτιδάσες, οι οποίες υπάρχουν σε όλα τα ανθρώπινα κύτταρα αλλά υπερεκφράζονται σε πολλούς καρκίνους, συμπεριλαμβανομένου του μυελώματος. Οι αμινοπεπτιδάσες διαδραματίζουν βασικό ρόλο στην επιδιόρθωση του DNA, τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο και την αγγειογένεση όγκων. Στη δοκιμή in vitro, λόγω της αύξησης της συγκέντρωσης της ενδοκυτταρικώς παγιδευμένης μελφαλάνης, η melflufen είναι 50 φορές πιο ισχυρή στα κύτταρα μυελώματος από τη μελφαλάνη, η οποία μπορεί γρήγορα να προκαλέσει μη αναστρέψιμη βλάβη DNA στα κύτταρα μυελώματος, οδηγώντας σε απόπτωση. Σε προκλινικές μελέτες, το melflufen έχει δείξει κυτταροτοξικότητα σε κύτταρα μυελώματος ανθεκτικά σε πολλές άλλες θεραπείες (συμπεριλαμβανομένων των αλκυλιωτικών παραγόντων) και έχει επίσης αποδείξει ότι αναστέλλει την επαγωγή επιδιόρθωσης της DAN και την αγγειογένεση σε προκλινικές μελέτες.

Αυτή η εφαρμογή βασίζεται στα αποτελέσματα της βασικής μελέτης φάσης II HORIZON. Αυτή η μελέτη αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα της ενδοφλέβιας melflufen σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη στη θεραπεία του υποτροπιάζοντος πυρίμαχου πολλαπλού μυελώματος (RRMM). Συνολικά 157 ασθενείς συμμετείχαν στη μελέτη. Μετά τη θεραπεία με ανοσοδιαμορφωτές (IMiD) και αναστολείς πρωτεασώματος (PI), αυτοί οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πομαλιδομίδη και / ή Darzalex (daratumumab). Anti) Δεν είναι ευαίσθητο. Ο πληθυσμός των ασθενών για αυτή τη μελέτη περιελάμβανε μια υποομάδα ασθενών με τριπλή πυρίμαχη ή / και εξωμυελική νόσο και / ή με κυτταρογενετικά χαρακτηριστικά υψηλού κινδύνου.

Τα δεδομένα έδειξαν ότι: (1) Στον πληθυσμό πρόθεσης για θεραπεία (ITT, n=157), το συνολικό ποσοστό απόκρισης (ORR) ήταν 29%, η μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) ήταν 4,2 μήνες και η η μέση συνολική επιβίωση (OS) ήταν 11,6 μήνες. Μεταξύ ασθενών με ανταπόκριση στη θεραπεία, η διάμεση διάρκεια ύφεσης (DOR) ήταν 5,5 μήνες και η διάμεση PFS ήταν 8,5 μήνες. (2) Στην τριπλή πυρίμαχη υποομάδα (n=119), το ORR ήταν 26%, το διάμεσο PFS ήταν 3,9 μήνες και το διάμεσο λειτουργικό σύστημα ήταν 11,2 μήνες. Μεταξύ των ασθενών με ανταπόκριση στη θεραπεία, η διάμεση DOR ήταν 4,4 μηνιαία και η διάμεση PFS ήταν 8,5 μήνες. (3) Στην υποομάδα εξωμυελικών ασθενειών (EMD, n=55), η ORR ήταν 24%, η διάμεση PFS ήταν 2,9 μήνες και η διάμεση OS ήταν 6,5 μήνες. μεταξύ των ασθενών με ανταπόκριση στη θεραπεία, η διάμεση DOR ήταν 5,5 μήνες και η διάμεση PFS ήταν 17,3 μήνες. Όλα αυτά τα δεδομένα έχουν επιβεβαιωθεί από την ανεξάρτητη επιτροπή αναθεώρησης (IRC).

Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το melflufen σε συνδυασμό με το σχήμα δεξαμεθαζόνης έχει τη δυνατότητα να παρέχει μια επιλογή θεραπείας για ασθενείς με RRMM με δύσκολη θεραπεία και κακή πρόγνωση, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με τριπλό πυρίμαχο μυέλωμα και ασθενών με εξωμυελική νόσο (EMD). Σε αυτήν τη μελέτη, η θεραπεία με melflufen + δεξαμεθαζόνης έδειξε διαρκή ανακούφιση και βαθαίνει με την παράταση του χρόνου θεραπείας, υποδεικνύοντας ότι οι ασθενείς μπορούν να επωφεληθούν από τη μακροχρόνια θεραπεία.