Ο αναστολέας Belumosudil έχει ισχυρή επίδραση και η BioNova Pharma έχει τα δικαιώματα στην Κίνα!

Η Kadmon Holdings ανακοίνωσε πρόσφατα ότι τα αποτελέσματα της κλινικής δοκιμής Φάσης 2α KD025-208 (NCT02841995) που αξιολόγησαν το belumosudil (KD025) για τη θεραπεία της χρόνιας νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή (cGVHD) έχουν δημοσιευτεί στο κορυφαίο περιοδικό στον τομέα της ογκολογίας ,&", Journal of Clinical Oncology GG"; (Εφημερίδα της Κλινικής Ογκολογίας). Κλινικής Ογκολογίας). Για το άρθρο, δείτε: ROCK2 Inhibition With Belumosudil (KD025) για τη θεραπεία της χρόνιας νόσου μοσχεύματος-εναντίον-ξενιστή.

Το belumosudil είναι ένας από του στόματος εκλεκτικός αναστολέας της πρωτεΐνης κινάσης 2 με κουλουριασμένη σπείρα Rho (ROCK2). Η νέα εφαρμογή φαρμάκων (NDA) του φαρμάκου για τη θεραπεία της cGVHD υποβάλλεται σε ανασκόπηση προτεραιότητας από το FDA των ΗΠΑ. Η ημερομηνία στόχος του νόμου περί συνταγογράφησης χρηστών για τα ναρκωτικά (PDUFA) είναι η 30η Αυγούστου 2021. Τον Οκτώβριο του 2018, η FDA χορήγησε την ανανεώσιμη ονομασία φαρμάκων (BTD) για τη θεραπεία ασθενών με cGVHD που έχουν λάβει 2 ή περισσότερες συστημικές θεραπείες που έχουν αποτύχει . Επιπλέον, η FDA χορήγησε επίσης στο unosudil έναν χαρακτηρισμό ορφανού φαρμάκου (ODD) για τη θεραπεία της cGVHD.

Τον Νοέμβριο του 2019, η BioNova Pharma και η Kadmon κατέληξαν σε μια στρατηγική συνεργασία και απέκτησαν την αποκλειστική κλινική ανάπτυξη και εμπορευματοποίηση του belumosudil (κωδικός ανάπτυξης Yehui Pharma: BN101) για τη θεραπεία της νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD) στην Κίνα. Σύμφωνα με τις πληροφορίες που ανακτήθηκαν από το Κέντρο Αξιολόγησης Φαρμάκων (CDC) της Εθνικής Διοίκησης Ιατρικών Προϊόντων (NMPA) της Κίνας, τα δισκία BN101 έλαβαν την υπονοούμενη άδεια της κλινικής δοκιμής CDE τον Ιούνιο του 2020 και η ένδειξη θεραπείας είναι cGVHD.

Ο Πρόεδρος και Διευθύνων Σύμβουλος της Kadmon, Harlan W. Waksal, MD, δήλωσε:&«Η πρώτη κλινική μελέτη μας για το cGVHD δείχνει ότι το belumosudil μπορεί να έχει ουσιαστικά και μακροχρόνια αποτελέσματα σε ασθενείς με πυρίμαχο cGHVD και έχει πολύ καλή ανεκτικότητα. Αυτά τα θετικά αποτελέσματα έχουν αναπαραχθεί στις βασικές κλινικές δοκιμές του ROCKstar&# 39 και υποστηρίζουν την ικανότητα του belumosudil. Προς το παρόν, οι ασθενείς με cGVHD χρειάζονται επειγόντως νέες θεραπείες. Εάν εγκριθεί, το belumosudil θα έχει νόημα σε αυτούς τους ασθενείς Κλινικά οφέλη."

Belumosudil (KD025) χημική δομή και μηχανισμός δράσης

Το cGVHD είναι μια συχνή θανατηφόρα επιπλοκή μετά από μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων. Στο cGVHD, τα μεταμοσχευμένα ανοσοκύτταρα (μοσχεύματα) προσβάλλουν τα κύτταρα του ασθενούς&# 39 (ξενιστής), προκαλώντας φλεγμονή και ίνωση σε πολλούς ιστούς όπως το δέρμα, το στόμα, τα μάτια, οι αρθρώσεις, το ήπαρ, ο πνεύμονας, οισοφάγος και η γαστρεντερική οδός. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, επί του παρόντος υπάρχουν περίπου 14.000 περιπτώσεις ασθενών με cGVHD και περίπου 5.000 νέοι ασθενείς προστίθενται κάθε χρόνο.

Το belumosudil είναι ένας εκλεκτικός στοματικός αναστολέας της σχετιζόμενης με Rho πρωτεΐνης κινάσης 2 με κουλουριασμένη σπείρα (ROCK2), η οποία είναι μια οδός σηματοδότησης που ρυθμίζει την ανοσολογική απόκριση και την οδό της ίνωσης. Το belumosudil αναστέλλει την οδό σηματοδότησης ROCK2, μπορεί να ρυθμίσει προς τα κάτω τα προφλεγμονώδη κύτταρα Th17, να αυξήσει τα ρυθμιστικά κύτταρα T (Treg), να εξισορροπήσει την ανοσοαπόκριση και να θεραπεύσει την ανοσολογική δυσλειτουργία. Εκτός από το cGVHD, το belumosudil αξιολογείται επίσης σε μια κλινική δοκιμή φάσης 2 (KD025-209) για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με συστηματική σκλήρυνση (SSc). Το 2020, η FDA παραχώρησε στον Ορφανό Ονομασία Φαρμάκων (ODD) για την αντιμετώπιση του SSc.

Το KD025-208 είναι μια ανοιχτή μελέτη, φάση ανακάλυψης δόσης 2α, στην οποία συμμετείχαν 54 ασθενείς με cGVHD που είχαν προηγουμένως λάβει 1-3 θεραπείες. Τα δεδομένα έδειξαν ότι στις 3 ομάδες ασθενών, το συνολικό ποσοστό συνολικής απόκρισης (ORR) ήταν 65%. Παρατηρήθηκε ύφεση σε όλες τις υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με συμμετοχή 4 ή περισσότερων οργάνων. Μεταξύ των ασθενών σε ύφεση, έδειξαν διαρκή ύφεση, με διάμεση διάρκεια ύφεσης (DOR) 35 εβδομάδων. Επιπλέον, σύμφωνα με τη βαθμολογία της κλίμακας συμπτωμάτων Lee-cGVHD που έχει μειωθεί κατά τουλάχιστον 7 βαθμούς, το 50% των ερωτηθέντων έχει κλινικά σημαντική βελτίωση στα συμπτώματα. Το Belumosudil έχει επίσης αποδειχθεί ότι μειώνει τη χρήση στεροειδών, με το 67% των ασθενών να μειώνουν τη δόση στεροειδών και το 19% των ασθενών να σταματούν εντελώς τα στεροειδή. Σε αυτή τη μελέτη, το belumosudil ήταν καλά ανεκτό σε όλες τις ομάδες, και δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το φάρμακο και κανένας αυξημένος κίνδυνος μόλυνσης.

belumosudil NDA υποστηρίζεται από τα θετικά αποτελέσματα της βασικής κλινικής δοκιμής ROCKstar (KD025-213, NCT03640481). Πρόκειται για μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτή μελέτη Φάσης 2 που διεξήχθη σε ενήλικες και εφήβους με cGVHD που είχαν προηγουμένως λάβει τουλάχιστον δύο συστημικές θεραπείες. Στη μελέτη, οι ασθενείς εκχωρήθηκαν τυχαία σε δύο ομάδες και έλαβαν belumosudil 200 mg μία φορά την ημέρα (200 mg QD) και 200 ​​mg δύο φορές την ημέρα (200 mg BID), 66 ασθενείς σε κάθε ομάδα. Σε αυτή τη μελέτη, εάν το κατώτερο όριο του 95% CI του συνολικού ποσοστού απόκρισης (ORR) υπερβαίνει το 30%, επιτυγχάνεται στατιστική σημασία. Τα αποτελέσματα που ανακοινώθηκαν προηγουμένως έδειξαν ότι σε μια ενδιάμεση ανάλυση (Οκτώβριος 2019) που πραγματοποιήθηκε 2 μήνες μετά την ολοκλήρωση της εγγραφής του ασθενούς&# 39, η μελέτη είχε φτάσει στο τελικό σημείο ORR. Τα δεδομένα δείχνουν ότι η ORR της ομάδας QD 200 mg QD και 200 ​​mg ομάδας BID ήταν 64% (95% CI: 51%, 75%, p< 0,0001)="" και="" 67%="" (95%="" ci:="" 54%,="" 78%,="">< 0,0001),="" αντίστοιχα,="" τα="" δεδομένα="" είναι="" στατιστικά="" σημαντικά="" και="" κλινικά="">

Τα 12μηνα δεδομένα της μελέτης ανακοινώθηκαν στην 47η Ετήσια Συνάντηση της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Μεταμόσχευσης Αίματος και Μυελού των Οστών (EBMT2021) το Μάρτιο του 2021 (βλ. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι: εντός 12 μηνών Στην ανάλυση παρακολούθησης, η ORR της ομάδας QD 200mg QD και η ομάδα 200mg BID ήταν 73% (95% CI: 60%, 83%, pGG lt; 0,0001) και 77% (95 % CI: 65%, 87%, p< 0,0001)),="" τα="" δεδομένα="" έχουν="" κλινική="" σημασία="" και="" στατιστική="" σημασία.="" επιπλέον,="" παρατηρήθηκε="" ύφεση="" θεραπείας="" σε="" όλες="" τις="" βασικές="" υποομάδες="" ασθενών="" και="" πλήρης="" ύφεση="" παρατηρήθηκε="" σε="" όλα="" τα="" προσβεβλημένα="" συστήματα="" οργάνων="" (συμπεριλαμβανομένων="" των="" πνευμόνων),="" συμπεριλαμβανομένων="" των="" οργάνων="" με="" ινωτική="">

Το Belumosudil είχε καλή απόδοση σε όλα τα δευτερεύοντα τελικά σημεία: μακροχρόνια ύφεση, με διάμεσο DOR 50 εβδομάδων και 60% των ασθενών είχαν χρόνο ύφεσης ≥20 εβδομάδων. Το 12μηνο ποσοστό επιβίωσης χωρίς αποτυχία (FFS) ήταν 58%. Στο 60% των ασθενών, παρατηρήθηκε μια κλινικά σημαντική βελτίωση στη βαθμολογία Lee Symptom Scale (LSS) (ένα μέτρο ποιότητας ζωής) από την έναρξη. 64% των ασθενών μπόρεσαν να μειώσουν τις δόσεις κορτικοστεροειδών και το 21% των ασθενών διέκοψαν εντελώς τη θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Το Belumosudil ήταν καλά ανεκτό και οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σύμφωνες με τις προσδοκίες σε ασθενείς με cGVHD.

Ο ερευνητής της έρευνας ROCKstar, ο πρόεδρος της διευθύνουσας επιτροπής ROCKstar, ο επικεφαλής ιατρικός σύμβουλος του Κέντρου Καρκίνου Vanderbilt-Ingram (VICC) και ο καθηγητής ιατρικής στο Ιατρικό Κέντρο Πανεπιστημίου Vanderbilt Madan Jagasia δήλωσε προηγουμένως:&»; Το cGVHD είναι μείζονος μη ικανοποιημένου στον τομέα των ιατρικών αναγκών, το belumosudil έχει δείξει πειστικά αποτελέσματα στη θεραπεία της προηγμένης cGVHD. Είναι σημαντικό ότι το belumosudil είναι πολύ καλά ανεκτό, το οποίο επιτρέπει στους συμμετέχοντες στη δοκιμή να ακολουθήσουν τη θεραπεία και να αποκτήσουν σημαντική θεραπευτική ανακούφιση. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι, εάν εγκριθεί, το belumosudil έχει τη δυνατότητα να γίνει ο ακρογωνιαίος λίθος του μοντέλου θεραπείας cGVHD και θα αποφέρει ουσιαστικά και διαρκή οφέλη σε ασθενείς με αυτήν τη σοβαρή ασθένεια."