Ο αναστολέας Iptacopan είναι αποτελεσματικός στη θεραπεία της παροξυσμικής νυκτερινής αιμοσφαιρίνης (PNH)!

Η Novartis ανακοίνωσε πρόσφατα τα δεδομένα μιας κλινικής μελέτης φάσης 2 (NCT03896152) της iptacopan (LNP023) στη θεραπεία της παροξυσμικής νυκτόβιας αιμοσφαιρίνης (PNH). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι σε ασθενείς με PNH που δεν είχαν προηγουμένως λάβει αναστολέα C5, η μονοθεραπεία με iptacopan για 12 εβδομάδες μείωσε σημαντικά την ενδοαγγειακή και εξωαγγειακή αιμόλυση και οι περισσότεροι ασθενείς πέτυχαν ταχεία και μακροχρόνια βελτίωση χωρίς μετάγγιση αίματος. Σε αυτή τη μελέτη, iptacopan ήταν καλά ανεκτή και δεν υπήρχαν απροσδόκητα ευρήματα ασφάλειας.

Τα νέα αποτελέσματα της έρευνας δείχνουν τις δυνατότητες της iptacopan ως μονοθεραπεία για το PNH. Τα αποτελέσματα μιας άλλης ανοικτής μελέτης φάσης ΙΙ (NCT03439839) που δημοσιεύθηκε προηγουμένως στην "Αιματολογία Lancet" έδειξαν ότι το PNH με ενεργό αιμόλυση μετά τη λήψη θεραπείας τυπικής φροντίδας (αναστολέας C5 Soliris [eculizumab]) Σε ασθενείς, η iptacopan ως πρόσθετο θεραπεία βελτίωσε σημαντικά την αιματολογική ανταπόκριση και τους βιοδείκτες της δραστηριότητας της νόσου. Αυτό το όφελος συνέχισε να διατηρείται σε ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία με Soliris.

Το PNH είναι μια σπάνια, απειλητική για τη ζωή ασθένεια του αίματος που χαρακτηρίζεται από αιμόλυση, θρόμβωση και μειωμένη λειτουργία του μυελού των οστών, οδηγώντας σε αναιμία, κόπωση και άλλα εξουθενωτικά συμπτώματα, τα οποία μπορούν να επηρεάσουν σοβαρά την ποιότητα ζωής του ασθενούς. Παρά τη χρήση των σημερινών θεραπειών τυπικής φροντίδας κατά του C5 για θεραπεία, ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών με PNH εξακολουθούν να είναι αναιμικοί και εξαρτώνται από μεταγγίσεις αίματος.

Η χημική δομή της iptacopan

Το iptacopan είναι ένας πρώτος στην κατηγορία, από του στόματος, ισχυρός, εκλεκτικός, μικρός αναστολέας του παράγοντα Β και αναστρέψιμος. Ο παράγοντας Β είναι μια βασική πρωτεάση σερίνης στην εναλλακτική οδό του συστήματος συμπλήρωσης. Επί του παρόντος, η iptacopan αναπτύσσεται για τη θεραπεία ορισμένων νεφρικών ασθενειών που εμπλέκονται στο σύστημα συμπλήρωσης και έχουν σημαντικές ανεκπλήρωτες ανάγκες, συμπεριλαμβανομένης της παροξυσμικής νυκτόβιας αιμοσφαιρίνης (PNH), της νεφροπάθειας IgA (IgAN), της χολομερούς νόσου C3 (C3G), του άτυπου αιμολυτικού ουρητικού συνδρόμου (aHUS), της μεμβρανικής νεφροπάθειας (MN).

Πρόσφατα δημοσιευμένα δεδομένα φάσης ΙΙ έδειξαν ότι η θεραπεία του IgAN με iptacopan με μειωμένη πρωτεϊνουρία και σταθεροποιητική νεφρική λειτουργία και θεραπεία του C3G μείωσε το ρυθμό μείωσης του εκτιμώμενου ποσοστού σπειραματικής διήθησης (eGFR) και σταθεροποίησε τη νεφρική λειτουργία.

Το iptacopan είναι το πιο προηγμένο περιουσιακό στοιχείο στον αγωγό νεφροπάθειας της Novartis και ο στόχος του είναι το εναλλακτικό μονοπάτι συμπλήρωσης, το οποίο αποτελεί βασικό παράγοντα της συμπληρωματικής νεφρικής νόσου (CDRD). Προηγουμένως, iptacopan έχει χορηγηθεί ορφανό φάρμακο ονομασία (ODD) για τη θεραπεία του PNH και C3G από τις ΗΠΑ FDA και ΤΗς ΕΕ EMA, ODD για τη θεραπεία του IgAN από EMA, πρωτοποριακή ονομασία φαρμάκων (BTD) για τη θεραπεία του PNH από τον FDA, και C3G από την EMA Προτεραιότητα Επιλεξιμότητα Φαρμάκων (PRIME).

Στόχος διαμόρφωσης θεραπείας διαδοχικής ενεργοποίησης-PNH

NCT03896152 είναι μια πολυ-χώρα, πολυκεντρική, ανοικτής ετικέτας, τυχαιοποιημένη, 2-κοόρτη, δόση-σειρά φάσης 2 μελέτη. Πραγματοποιήθηκε σε 13 ενήλικες ασθενείς με PNH που είχαν ενεργό αιμόλυση εντός των πρώτων 3 μηνών και δεν έλαβαν συμπληρωματική θεραπεία καταστολής. Η αποτελεσματικότητα, η ασφάλεια, η φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική της iptacopan ως μονοθεραπεία.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι όλοι οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν 12 εβδομάδες θεραπείας (n=11) έφθασαν στο κύριο τελικό σημείο: τα επίπεδα γαλακτικής αφυδρογενάσης (LDH) μειώθηκαν κατά τουλάχιστον 60%. Το LDH είναι βιοδείκτης της ενδαγγειακής αιμόλυσης. Είναι σημαντικό, εκτός από έναν ασθενή που έλαβε μία μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC), οι υπόλοιποι ασθενείς δεν είχαν μετάγγιση αίματος κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας των 12 εβδομάδων. Οι άλλοι βιοδείκτες αιμόλυσης του ασθενούς παρουσίασαν επίσης βελτίωση, με σημαντική αύξηση του ποσοστού RBC PNH, υποδεικνύοντας ότι τόσο η ενδαγγειακή όσο και η εξωαγγειακή αιμόλυση ήταν πλήρως ελεγχόμενες.

Κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας των 12 εβδομάδων, δεν αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ή θρομβοεμβολικά συμβάματα και δεν προέκυψαν απροσδόκητα αποτελέσματα ασφάλειας. Δύο ασθενείς διέκοψαν τη θεραπεία με iptacopan πριν ολοκληρώσουν 12 εβδομάδες θεραπείας: ο ένας ασθενής οφειλόταν σε μη σοβαρό πονοκέφαλο και ο άλλος ασθενής οφειλόταν σε απόφαση γιατρού λόγω επιδείνωσης της προϋπάρχουσας ουδετεροπενίας. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κεφαλαλγία (31%), κοιλιακή δυσφορία (15%), αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος (15%), βήχας (15%), στοματοφαρυγγικός πόνος (15%), πυρετός (αυξημένη θερμοκρασία σώματος). 15%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (15%).

Ο John Tsai, Επικεφαλής της Παγκόσμιας Ανάπτυξης Φαρμάκων και Επικεφαλής Ιατρικός Λειτουργός της Novartis, δήλωσε: «Το PNH είναι μια σπάνια, απειλητική για τη ζωή ασθένεια του αίματος που απαιτεί νέες θεραπευτικές επιλογές. Αυτά τα θετικά αποτελέσματα ενισχύουν περαιτέρω την iptacopan ως μια πολλά υποσχόμενη από του στόματος μονοθεραπεία. Δυνατός. Είμαστε στην ευχάριστη θέση να συνεχίσουμε να διερευνούμε τις δυνατότητες της iptacopan ως ένα νέο πρότυπο για τη θεραπεία με PNH στη συνεχιζόμενη μελέτη Φάσης 3."