Ο αναστολείς PI3Kδ νέας γενιάς / Νέος συνδυασμός μονοκλωνικών αντισωμάτων CD20 (umbralisib + Ublituximab) Κλινική επιτυχία φάσης ΙΙΙ!

Η TG Therapeutics είναι μια βιοφαρμακευτική εταιρεία αφιερωμένη στην ανάπτυξη καινοτόμων θεραπειών για ασθενείς με ασθένειες με τη μεσολάβηση β κυττάρων. Πρόσφατα, η εταιρεία ανακοίνωσε τα θετικά κορυφαία αποτελέσματα της παγκόσμιας φάσης ΙΙΙ UNITY-CLL δοκιμή. Η μελέτη διεξήχθη σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία (πρωτογενής θεραπεία) και υποτροπιάζοντες / ανθεκτικοί (θεραπεία) χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ), και αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του συνδυασμένου σχήματος umbralisib και ublituximab (U2), και σε σύγκριση με το διάλυμα obinutuzumab + chlorambucil.

Η δοκιμή διεξήχθη στο πλαίσιο της συμφωνίας Αξιολόγησης Ειδικού Προγράμματος (SPA) με το FDA. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η δοκιμή είχε φτάσει στο κύριο καταληκτικό σημείο της προκαθορισμένης ενδιάμεσης ανάλυσης: Σύμφωνα με την αξιολόγηση της ανεξάρτητης επιτροπής επανεξέτασης (IRC), σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας με obinutuzumab + chlorambucil, η ομάδα θεραπείας των U2 δεν είχε καμία εξέλιξη επιβίωσης (PFS) Μια στατιστικά σημαντική βελτίωση (p<0.0001) was="" achieved,="" and="" treatment="" benefits="" were="" observed="" in="" both="" the="" previously="" untreated="" (initial="" treatment)="" and="" relapsed="" refractory="" (treated)="" cll="" patient="">

Λόγω της άριστης αποτελεσματικότητάς της, η δοκιμή θα τερματιστεί νωρίς κατόπιν σύστασης της Ανεξάρτητης Επιτροπής Παρακολούθησης της Ασφάλειας Δεδομένων (DSMB). Σύμφωνα με τα δεδομένα από τη δοκιμή, TG σχεδιάζει να υποβάλει ένα σχήμα U2 για κανονιστικές αιτήσεις για ασθενείς με ΧΛΚ που δεν έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία (αρχική θεραπεία) και υποτροπιάζουσα / ανθεκτική (θεραπεία) ασθενείς ΜΕΛ ΤΛ μέχρι το τέλος του 2020.

Το Umbralisib είναι ένας από του στόματος, μία φορά την ημέρα, αναστολέας PI3Kδ νέας γενιάς που αναστέλλει μοναδικά το CK1- e, το οποίο μπορεί να του επιτρέψει να ξεπεράσει ορισμένα από τα ζητήματα ανοχής που σχετίζονται με τον αναστολέα PI3Kδ πρώτης γενιάς. ublituximab είναι ένα μυθιστόρημα glycoengineered αντι-CD20 μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει σε ένα μοναδικό επίτοπο του αντιγόνου CD20 σε ώριμα β λεμφοκύτταρα.

Εάν εγκριθεί, οι U2 θα παρέχουν ένα νέο, μη χημειοθεραπευτικό σχήμα για ασθενείς με ΧΛΛ που δεν έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία (αρχική θεραπεία) και ασθενείς με ΧΛΛ που έχουν αποτύχει ή υποτροπιάσει σε προηγούμενες θεραπείες.

Η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ) είναι ο πιο κοινός τύπος λευχαιμίας ενηλίκων. Εκτιμάται ότι το 2020, περισσότερα από 20.000 νέα κρούσματα ΤΗς ΧΛ θα διαγνωστούν στις Ηνωμένες Πολιτείες. Αν και τα συμπτώματα της CLL μπορεί να εξαφανιστούν για κάποιο χρονικό διάστημα μετά την αρχική θεραπεία, η ασθένεια θεωρείται ανίατη και πολλοί άνθρωποι θα χρειαστούν πρόσθετη θεραπεία λόγω της υποτροπής των κακοήθων κυττάρων.

John Gribben, MD, Καθηγητής Ιατρικής Ογκολογίας, Barts Cancer Institute, Λονδίνο, Ηνωμένο Βασίλειο, δήλωσε: «Είμαστε πολύ ευτυχείς που βλέπουμε ότι αυτή η σημαντική δοκιμή είναι σε πρώτη γραμμή και υποτροπιάζον / ανθεκτικά ασθενείς ΜΕΛ ΚΛΛΟ Ο συνδυασμός umbralisib και ublituximab έχει επιτύχει θετικά αποτελέσματα. Τα σημερινά αποτελέσματα σηματοδοτούν την πρώτη επιτυχημένη κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ με βάση το θεραπευτικό σχήμα PI3Kδ στον πληθυσμό ασθενών με ΧΛΛ, συμπεριλαμβανομένων ασθενών που δεν έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία. Επί του παρόντος, η CLL εξακολουθεί να υπάρχει θεραπεία και εξακολουθεί να υπάρχει επείγουσα ανάγκη για νέες επιλογές θεραπείας, ειδικά εκείνες που παρέχουν διαφορετικούς μηχανισμούς και ασφαλείς επιλογές θεραπείας. "

Το ublituximab είναι ένας νέος τύπος γλυκομηχανικής αντι-CD20 μονοκλωνικού αντισώματος που στοχεύει στο μοναδικό επιτόπιο του αντιγόνου CD20 στα ώριμα λεμφοκύτταρα Β. Αυτό το επιτόπιο είναι διαφορετικό από πολλά μονοκλωνικά αντισώματα CD20 που διατίθενται σήμερα στην αγορά, συμπεριλαμβανομένων των ofatumumab, ocrelizumab / rituximab, obinutuzumab (GA101).

Επί του παρόντος, η ublituximab βρίσκεται σε κλινική ανάπτυξη φάσης ΙΙΙ για τη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας (MS) και της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας (ΧΛΛ).

Το Umbralisib είναι ένας αναστολέας διπλής δράσης της φωσφοινοσιτίδης- 3- κινάσης δ (PI3Kδ) και της κινάσης καζεΐνης 1η (CK- 1β), η οποία μπορεί να του επιτρέψει να ξεπεράσει ορισμένα από τα ζητήματα ανοχής που σχετίζονται με τους αναστολείς PI3Kδ πρώτης γενιάς. Η κινάση φωσφατιδυλοσιόλη-3 (PI3K) είναι μια κατηγορία ενζύμων που εμπλέκονται σε διάφορες κυτταρικές λειτουργίες όπως ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων και η επιβίωση, η διαφοροποίηση των κυττάρων, η ενδοκυτταρική μεταφορά και η ανοσία. Το PI3K έχει τέσσερις υποτύπους (α, β, δ και γ), εκ των οποίων ο υπότυπος δ εκφράζεται έντονα σε κύτταρα αιματοποιητικής προέλευσης, που συχνά σχετίζονται με λέμφωμα που σχετίζεται με β- κύτταρα.

Το Umbrasib έχει νανομοριακή δραστικότητα έναντι του υποτύπου δ του PI3K και έχει υψηλή επιλεκτικότητα στους υποτύπους α, β και γ. Το Umbralisib αναστέλλει επίσης μοναδικά την κινάση καζεΐνης 1- ε (CK1- ε), η οποία μπορεί να έχει άμεση αντικαρκινική δράση, και μπορεί επίσης να διαμορφώνει τη δράση των τ κυττάρων που σχετίζεται με ανεπιθύμητες ενέργειες με τη μεσολάβηση του ανοσοποιητικού συστήματος που παρατηρήθηκαν προηγουμένως σε αναστολείς ΤΟΥ PI3K.

Οι επί του παρόντος εγκεκριμένοι αναστολείς PI3Kδ σχετίζονται με τοξικότητα με τη μεσολάβηση αυτοανοσίας, όπως ηπατοτοξικότητα, πνευμονική τοξικότητα και κολίτιδα. Σε σύγκριση με τους εγκεκριμένους αναστολείς PI3K, οι ειδικές διαφορές του umbralisib, η μοναδική ανασταλτική του επίδραση στην CK1- e και η μοναδική και κατοχυρωμένη με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας χημική δομή του μπορεί να έχουν διαφοροποιημένα χαρακτηριστικά στην κατηγορία αναστολέα PI3K.

Τον Ιανουάριο του τρέχοντος έτους, TG άρχισε να υποβάλει μια νέα αίτηση φαρμάκων (NDA) στο FDA των ΗΠΑ, επιδιώκοντας την ταχεία έγκριση του umbralisib για ασθενείς με προηγουμένως θεραπεία λέμφωμα οριακή ζώνη (MZL) και οθυλακοειδές λέμφωμα (FL).

Προηγουμένως, η FDA έχει χορηγήσει τέσσερα ορφανά προσόντα φαρμάκων (ODD) για umbralisib, συμπεριλαμβανομένων FL και τα τρία MZLs (λεμφαδένες, εξωλεμφαγκίνων, και σπλήνα MZL). Επιπλέον, η FDA χορήγησε umbralisib ένα σημαντικό φάρμακο προσόντα (BTD) για τη θεραπεία των ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική MZL που είχαν προηγουμένως λάβει τουλάχιστον μία θεραπεία κατά της CD20.