Ο FDA των ΗΠΑ αποδέχεται μια νέα γενιά αναστολέα PI3Kδ / νέο συνδυασμό μονοκλωνικών αντισωμάτων CD20 (umbralisib + Ukoniq)!

Η TG Therapeutics είναι μια βιοφαρμακευτική εταιρεία αφιερωμένη στην ανάπτυξη καινοτόμων θεραπειών για ασθένειες με τη μεσολάβηση των Β κυττάρων. Πρόσφατα, η εταιρεία ανακοίνωσε ότι η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) έχει αποδεχθεί μια αίτηση βιολογικής άδειας (BLA) για ublituximab, σε συνδυασμό με ukoniq (bumbralisi) (πρόγραμμα U2), για τη θεραπεία της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας (CLL) και των μικρών κυττάρων Ασθενείς με λέμφωμα (SLL). Ο FDA έχει ορίσει την ημερομηνία-στόχο "Νόμος περί τελών χρήσης συνταγογραφούμενων φαρμάκων" (PDUFA) ως 25 Μαρτίου 2022. Ο FDA ενημέρωσε επίσης την εταιρεία ότι επί του παρόντος δεν σκοπεύει να συγκαλέσει συνεδρίαση συμβουλευτικής επιτροπής για να συζητήσει αυτή την αίτηση.

Εάν εγκριθεί, το σχήμα U2 θα παρέχει ένα νέο, χωρίς χημειοθεραπεία σχήμα για ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ ανθεκτική (θεραπεία) CLL/ SLL που δεν έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία (αρχική θεραπεία) και προηγουμένως έλαβαν θεραπεία. Στο πρωτόκολλο U2, το ublituximab είναι ένα νέο μονοκλωνικό αντίσωμα κατά του CD20 που στοχεύει σε ένα μοναδικό επίτοπο του αντιγόνου CD20 σε ώριμα λεμφοκύτταρα Β. Το Ukoniq είναι ένας από του στόματος, μία φορά την ημέρα, αναστολέας PI3Kδ νέας γενιάς που αναστέλλει μοναδικά το CK1-ε, γεγονός που μπορεί να του επιτρέψει να ξεπεράσει ορισμένα από τα προβλήματα ανοχής που σχετίζονται με τον αναστολέα PI3kk πρώτης γενιάς.

Τον Φεβρουάριο του 2021, το Ukoniq (δισκία umbralisib, 200mg) έλαβε ταχεία έγκριση από τον FDA των ΗΠΑ για τη θεραπεία: (1) Ασθενών που έχουν λάβει τουλάχιστον έναν τύπο υποτροπιάζουσας ή ανθεκτικής οριακής ζώνης λέμφωμα (MZL) με βάση ένα σχήμα κατά του CD20 (2) Ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζοντα ή ανθεκτική τριχοειδή λέμφωμα (FL) που έχουν λάβει τουλάχιστον 3 συστηματικές θεραπείες. Όσον αφορά τη φαρμακευτική αγωγή, η συνιστώμενη δόση του Ukoniq είναι 800mg (4 δισκία), που λαμβάνονται μία φορά την ημέρα από το στόμα με τρόφιμα.

Αξίζει να σημειωθεί ότι το Ukoniq είναι το πρώτο και μοναδικό από του στόματος, μία φορά την ημέρα, φωσφοινοσιτίδη-3-κινάση δ (PI3K-δ) και κινάση καζεΐνης 1 εγκεκριμένο για τη θεραπεία υποτροπιασμένων/ ανθεκτικών MZL και FL. -ε (CK1-ε) διπλού αναστολέα.

Το U2 BLA βασίζεται στα θετικά αποτελέσματα της παγκόσμιας δοκιμής UNITY-CLL φάσης ΙΙΙ. Η δοκιμή πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με προηγουμένως μη επεξεργασμένη (αρχική θεραπεία) και υποτροπιάζουσα/ ανθεκτική (υπό θεραπεία) χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (CLL). Αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του σχήματος U2 και το συνέκρινε με obinutuzumab + χλωραμβουκίλη Το σχήμα (O+Chl) συγκριθηκε. Η δοκιμή πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τη συμφωνία αξιολόγησης ειδικού προγράμματος (SPA) που επιτεύχθηκε με τον FDA.

Τα λεπτομερή στοιχεία της δοκιμής ανακοινώθηκαν στην ετήσια συνάντηση της Αμερικανικής Εταιρείας Αιματολογίας (ASH) τον Δεκέμβριο του 2020. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η δοκιμή έφτασε στο κύριο τελικό σημείο: Σύμφωνα με την αξιολόγηση της ανεξάρτητης επιτροπής επανεξέτασης (IRC), διάμεση παρακολούθηση 36,7 μηνών, σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας O+Chl, η ομάδα θεραπείας με U2 είχε στατιστικά σημαντική επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) Σημαντική βελτίωση της σημασίας (διάμεση PFS: 31, 9 μήνες έναντι 17, 9 μηνών· HR=0,546; p<>

Αξίζει να σημειωθεί ιδιαίτερα ότι η βελτίωση της PFS του σχήματος U2 σε σύγκριση με το σχήμα O+ Chl ήταν συνεπής σε όλες τις υποομάδες που εξετάστηκαν, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που έλαβαν πρόσφατα θεραπεία (διάμεσο PFS: 38, 5 μήνες έναντι 26, 1 μηνών, HR=0, 482 ) και των υποτροπιαζόντων/ ανθεκτικών ασθενών (διάμεσο PFS: 19, 5 μήνες έναντι 12, 9 μηνών, HR=0, 601).

Επιπλέον, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) της ομάδας U2 ήταν σημαντικά υψηλότερο από εκείνο της ομάδας O+Chl (ORR: 83,3% έναντι 68,7%· p<0.001). in="" terms="" of="" safety,="" for="" the="" u2="" group,="" when="" the="" median="" treatment="" exposure="" time="" is="" 21="" months,="" the="" severity="" of="" most="" adverse="" events="" (ae)="" is="" grade="" 1="" or="" 2,="" and="" it="" is="" relatively="" between="" the="" newly="" treated="" and="" treated="" patients="">

Η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (CLL) είναι ο πιο κοινός τύπος ενήλικης λευχαιμίας. Εκτιμάται ότι το 2020, 45.000 νέες περιπτώσεις CLL θα διαγνωστούν σε όλο τον κόσμο. Αν και τα συμπτώματα και τα σημάδια της CLL μπορεί να εξαφανιστούν για λίγο μετά την αρχική θεραπεία, η ασθένεια θεωρείται ανίατη και πολλοί ασθενείς θα χρειαστούν πρόσθετη θεραπεία λόγω της υποτροπής των κακοήθων κυττάρων.

Το Ublituximab είναι ένας νέος τύπος μονοκλωνικού αντισώματος κατά του CD20 που στοχεύει σε ένα μοναδικό επίτοπο αντιγόνου CD20 σε ώριμα λεμφοκύτταρα Β. Αυτό το επίτοπο είναι διαφορετικό από πολλά μονοκλωνικά αντισώματα CD20 που διατίθενται επί του παρόντος στην αγορά, συμπεριλαμβανομένων των ofatumumab, ocrelizumab/rituximab, obinutuzumab (GA101). Επί του παρόντος, το ublituximab βρίσκεται σε κλινική ανάπτυξη φάσης ΙΙΙ για τη θεραπεία της CLL και της σκλήρυνσης κατά πλάκας (MS).

Το Umbralisib είναι αναστολέας διπλής δράσης των PI3Kδ και CK- 1ε, γεγονός που μπορεί να του επιτρέψει να ξεπεράσει ορισμένα από τα ζητήματα ανοχής που σχετίζονται με την πρώτη γενιά αναστολέων PI3Kδ. Φωσφατιδυλινοσιτόλη-3 κινάση (PI3K) είναι μια κατηγορία ενζύμων που εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των κυττάρων, τη διαφοροποίηση των κυττάρων, την ενδοκυτταρική μεταφορά και ανοσία και άλλες κυτταρικές λειτουργίες. Το PI3K έχει τέσσερις υποτύπους (α, β, δ και γ), μεταξύ των οποίων ο υποτύπος δ εκφράζεται έντονα σε κύτταρα αιμοποιητικής προέλευσης και συχνά συνδέεται με λέμφωμα που σχετίζεται με Β-κύτταρα.

Το Umbrasib έχει νανομορική ισχύ για τον υποτύπο δέλτα του PI3K και έχει υψηλή επιλεκτικότητα για τους υποτύπους άλφα, βήτα και γάμμα. Το Umbralisib αναστέλλει επίσης μοναδικά την κινάση καζεΐνης 1- ε (CK1- ε), η οποία μπορεί να έχει άμεση αντικαρκινική δράση, και μπορεί επίσης να διαμορφώσει τη δραστηριότητα των Τ κυττάρων που σχετίζονται με ανεπιθύμητες ενέργειες που διαμεσολαβούν από το ανοσοποιητικό και παρατηρούνται σε προηγούμενους αναστολείς PI3K.

Οι επί του παρόντος εγκεκριμένοι αναστολείς PI3Kδ σχετίζονται με αυτοάνοση διαμεσολαβημένη τοξικότητα, όπως ηπατική τοξικότητα, πνευμονική τοξικότητα και κολίτιδα. Σε σύγκριση με τους εγκεκριμένους αναστολείς PI3K, η ειδική διαφορά της umbralisib, η μοναδική ανασταλτική της δράση στο CK1-ε και η μοναδική και κατοχυρωμένη με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας χημική δομή της μπορεί να έχουν διαφορετικά χαρακτηριστικά στην κατηγορία αναστολέων PI3K.